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制丸技术

引言

很久以来,小丸这个术语被很多行业用来描述各种各样团状的东西,这些团状物由不同的原料和生产设备制得。它们包括肥料、动物饲料、铁矿和药剂颗粒,故不仅在组成上不一样,而且在大小和形状上也不同。也就是说,对于不同的行业来说,小丸代表不同的东西。在制药行业中,小丸用来描述一种小的、具有流动性的球形的粒子,可通过适当的工艺设备,由药物和辅料的细粉或小粒相互聚集而成。这个词也可以用来描述长宽比比较均匀的小棒状物。尽管小丸一词在制药行业上已经用了超过四十年,但从20世纪70年代后期,随着缓控释技术的出现,与单剂量的剂型相比,小丸的优势才为人们所认识。

    小丸在口服制剂的设计和开发上提供了很大程度的灵活性,它可以分成所希望的剂量,而不需要改变处方和工艺;也可以将生物活性不相容的药物混合同时给药,而不会发生相互反应,或(和)使制剂能够在胃肠道相同或不同位置以多种释药模式释放药物。另外,口服小丸在胃肠道分布均匀,使吸收更完全,减小某些刺激性药物对黏膜的刺激,减小个体差异。
    与单剂量的口服制剂相比,多颗粒系统具有很大的优势。近来,对现有的微丸制备技术进行了改进和优化,同时对用新处方和新设备制备小丸的新方法进行了研究。研究最多最常用的制丸工艺有粉末包裹法、溶液/混悬液包裹法和挤出滚圆法,先介绍定义然后详细描述。
在黏合剂的作用下,药物和辅料的干粉在预制的丸芯上连续地沉积,这就是千粉包裹法。因为干粉包裹法中干粉和黏合剂是同步使用的,所以通常需要专门的设备。设备方面主要要求物料容器应该是没有缝隙的坚实壁,在沉积到湿颗粒上之前,不能因为料斗有缝隙而导致粉末损失。
    溶液/混悬液上药法是指药物和黏合剂的溶液连续地沉积在起始丸芯上,这里的起始丸芯由惰性材料制得,或者是相同药物的晶体/颗粒。原则上,常规包衣过程中的控制因素也适用于溶液/混悬液包裹。常规的包衣锅、流化床、离心造粒机和Wurster包衣机都在微丸制备上得到了成功的应用。制备过程的效率以及微丸的质量与选用的设备有一定的关系。
    挤出滚圆法是一个多步骤的工艺过程,包括干粉混合、湿法制粒、挤出、滚圆、干燥和筛分。在制粒前,首先要用适当的混合设备将药物和辅料的干粉混合均匀,经过湿法制粒,形成具备塑性的团块物料,这样便于挤出。挤出的长条转移到滚圆设备中,与粗糙的旋转平板接触,在离心力的作用下,被甩到外围及物料室的壁上,立刻被截为短的圆柱体,最终由于重力,颗粒又落回到摩擦平板上,该过程不断循环,直到形成预期的球形小丸。
    其他的制丸工艺,要么是在应用上有限制,要么就是还处在发展阶段,包括球形结聚法、喷雾干燥或冻凝法,以及一些新的技术如冷冻制丸法和熔融滚圆法等。


粉末上药(层积)法


第一个商业化的制丸设备是常规的包衣锅,该设备一直被制剂生产公司采用(详见深圳市信宜特科技有限公司生产的各型高效包衣机)。起初很长一段时间用于包糖衣。在20世纪50年代的工厂中,为了延长固体口服制剂的释药时间,对微粒型释药系统的生产工艺进行了探索。糖丸作为生产缓控释小丸的起始丸芯。这个工艺过程是糖丸制备过程的延续,将多层粉末和黏合剂连续地上到糖丸上。从而,传统的包衣锅成为第一个制丸设备,不仅用来生产丸芯,还用来生产以这些丸芯为基础的缓释制剂。
    但是,传统的包衣锅作为制丸设备有很大的限制,混合效果不好,干燥效率低。混合效果好坏综合了诸多因素,如锅体形状、倾斜角度、挡板、锅体转速。为了干燥均一,物料流动充分,消除操作过程中潜在的死角,增大产量,需要对上述这些参数进行优化。举个例子,在制丸过程中,椭圆形的锅因为比圆柱形的锅死角少而常被选用。减小倾斜角也能减少死角的形成。如果转速太低的话,由于滤过作用,可能会发生分层现象,这样会使药物更多地黏附在大的丸上。另外,如果喷液速度过快,导致丸表面湿而黏,会延长微丸的接触时间,导致结块。
在粉末上药中,黏合剂溶液和细粉化的药物以控制好的速率同时加到丸芯上。开始的时候,药粉被黏附到起始丸芯上,接下来,在喷液形成的液桥作用下形成药丸。这种液桥最后会被固桥取代,这种固桥来自于溶剂中的黏合剂或任何溶剂中溶解的材料,包括药物本身。连续供药粉和喷液,直到微丸达到预期的大小。整个过程中,以一个预先确定的精确的速率供粉很重要,并且要在黏合剂喷液速率和供粉速率之间维持一个平衡。如果没有维持好预定的平衡供粉速率,就会发生过湿或粉尘过多,产品的质量和产量都要受到影响.在上药结束的时候,由于微丸间及微丸和壁之间的碰撞,会产生很多细粉,并且混在最终的产品中,从而减少了产量。如果在结束的时候,用黏合剂溶剂对微丸进行小流速喷液以增加微丸表面的湿度,就能将细粉黏到微丸上去,从而克服这个问题。但是,需要注意的是,不能过湿,因为已经达到的粉一液平衡将会变化,需要做适当的调整。在理想的状态下,不会有结块的情况发生,颗粒的数目在工艺结束的时候应该和工艺开始的时候一致,唯一的差异只是微丸变大了,包衣锅中的物料总量变多了。
    有些设备克服了包衣锅的不足之处,并且革新了微丸制备及粉末上药工艺,如切向喷或离心流化床造粒机。尽管切向喷设备最初是用来制粒的,但现在也用到了其他的方面,包括制丸和包衣。
    尽管离心或旋转式制粒机有多种设计,但决定混合效果和工艺效率的操作原理是一样的,包括离心力、流化空气的速度和重力作用(图1)。在上药过程中,这三种力共同使得物料床上的微粒产生了螺旋运动。以固定或变化的速度使旋转盘产生离心力,在离心力的作用下,微粒被推向外侧物料室壁。受控制的流化气体从旋转盘外围和壁之间吹进来,这股力量使得颗粒沿着物料室的壁垂直上升,一直到扩展室。丧失动力后,微粒在重力的作用下落到旋转盘的中央部分。这个循环不断重复,混合非常充分。混合均匀的程度取决于流化气体的体积和速度、气体狭缝的宽度、物料床的大小和旋转盘的转速。与喷液和供粉速度要保持平衡一样,雾化空气压力、流化气体温度和湿度,这些变量共同决定了微丸的产量和质量。
 

1 单壁物料室离心流化床设备及工艺的示意图

如同前面所提到的,决定离心流化床制丸工艺成功与否的关键因素是混合的均匀度,在一定程度上这是由旋转盘的线速度决定的。在低速时,混合程度是不足的,同时微粒螺旋运动的降低对工艺顺利进行也有影响。这样,微粒经过喷液区域的比率增大,可能导致微粒聚集。结块是低线速度时碰到的又一个严重的问题。在高线速度时,微粒和微粒之间,微粒和壁之间的摩擦力较大,还伴随着快速的微粒上下翻腾,床的倾斜,导致了严重的微粒磨损,当破坏力量大于微粒成长的力量时,工艺就不能进行了。这种情况下,不仅产生大量的粉尘,而且破损的颖粒还会作为一个丸芯被包裹药物。因为以初始空白丸作为丸芯的微丸,和这种以破损丸作为丸芯的微丸的药物含量是不一样的,就会导致含盘均匀度的问题。不考虑微粒大小的话,最合适的转盘线速度通常为3~8m/s。在开始的时候,速度可以小一些,然后随着微粒变大而加快,在上药结束后的干燥过程中速度通常要降下来,以避免微丸破碎。

   上药过程中另一个重要的参数是盘清除和狭缝宽度。在一些离心制粒机中,狭缝宽度是固定的,流化气速度只能跟着流化气流量而变化。而还有一些设备中,狭缝宽度是可以根据工艺需要进行调节。当盘清除增加的时候,空气速度就减小,微粒的沸腾状态就会减弱;相反的,盘清除减少,空气速度就增大,沸腾状态加强。因此,为了得到最大的工艺效率,盘清除调节要根据以下这些因素,要避免微粒通过盘和流化室的壁间缝隙而损失,要尽量避免粉末进入排气系统,还要提供保持良好沸腾状态的流化气速度。

   用这种工艺和设备要得到高产量,除了旋转盘外,喷液方式也很重要。在上药过程中,喷液跟微粒的运动状态无关。小液滴碰到微粒前经过的距离要短,假设在其他的工艺参数已经优化的前提下,这样雾化的液滴能够几乎完全地附着在微粒上,而没有落到流化室的壁上或者被喷雾干燥。

   另外,粉末和黏合剂供应的速度也是很关键的参数,必须认真考察和评价。因为微粒表面的湿度/溶剂决定了微粒和加入粉末之间的黏结程度,供粉和喷液速度应该进行调节,以建立一个有利于上药的平衡。无论空气流量由负压控制(Glatt),还是由正压控制(Freund CF),能够很好地控制供粉速度在工艺工程中都是非常重要的。

   在双壁的离心造粒机中,该过程在隔板开或关状态下进行(图2)。上药的时候,内隔板是关闭的,这样喷液和供粉可以同步进行,直到微丸增重至需要的大小。然后内隔板被升起来,微丸进入干燥区域。微丸被流化空气吹起,越过内隔板后回到形成区域。这个过程不断循环,直到微丸中水分达到要求。

   在所有的流化床设备中,最关键的因素包括微丸的密度、喷雾液滴的大小,还有微粒螺旋运动的状态。由于不止一个喷液枪,所以枪的摆放位是特定的,要让微丸再次经过喷液区域前能得到合适的干燥。一般来说,限速步骤是溶剂在流化气体的饱和度。有时放大生产时,颗粒运动可能会失去螺旋状态,这时一定要插入隔板以增强螺旋运动。


2 双盛物料室离心流化床设备及工艺的示意图

    根据处方组成,还会碰到一些特殊的要求。黏合剂溶液要有高黏合力。上药前药物进行微粉化有助于提高上药过程的效率,有助于得到表面平滑的微丸,更有助于后续的包衣过程。但是,在大多数情况下,微粉会影响供料速度。在工艺过程中,粉末可能会黏在加料斗的边上,或加料推进器上,甚至会在加料斗中形成空洞。为了改善粉体的流动性,在上药工艺开始前,往粉末中加入助流剂。从化学上说,助流剂可能为疏水性的或者亲水性的,要根据处方类型进行选择。

   最后,黏合剂的流变学性质,喷液速度和干燥空气的温度应该被优化,从而得到适宜的物料温度。另外,供粉速度要能使得微丸表面湿度和粉末能够黏附两者维持平衡。如果物料温度太高,粉末得不到湿润就会进入排出系统而损失;如果过低,就会导致结块,和(或)形成新的核心而被继续包裹.如果这样,产品的含量均匀度就会受到影响.因此,应该优化物料温度,使得微粒数量在上药工艺前后不发生什么变化。

溶液/混悬液上药

   30多年前发明的Wurster包衣工艺,通过精心设计改良,已经发展出了适于溶液/混悬液上药的经典设备。高干燥效率,以及具有创新性和高效率的设计特点使得Wurster机器在制药技术领域获得了中心地位。不仅微丸的生产和包衣已经常用且有效率,而且工艺放大经济可行。小批量生产的工艺经验对大批量生产有借鉴意义,这对任何工艺技术都是非常重要的。

   有别于其他的流化床设备,Wurster设备在物料室内设有圆柱形的隔离壁,还有流化气分配盘(一个多孔的圆盘)(图3和图4)。后者使大多数流化干燥空气以高速在喷嘴周围通过,吹起微丸有利于上药或包衣。一旦微丸出了这个区域,他们将进入扩展室,这里空气速度会下降,微粒在隔离壁外围落下。通过流化气体分配盘外围上的小孔,床体底部以小部分的气体鼓风。因为吸力,在床体底部的微粒迅速通过空气分配盘和隔离壁间的空隙而重新开始这个过程,这里的吸力是由高速流动的空气形成的。流化床底部隔离壁外的空气流量足够产生适度的微粒运动。因为喷液方向与微粒运动方向同向,颗粒运动在适宜的条件下与喷液能够吻合得很好,所以可以实现连续均匀地上药。因为隔离壁高度,分配盘和隔离壁之间的间隙控制着颗粒进入喷液区域的速度,这是一个每做一批样品都要优化的重要工艺参数。举例来说,在物料量和流化气流量一定的条件下,隔离壁高度可以调节,从而使得微粒运动或者得到良好控制,或者处在一个紊乱且无效率的状态。

3 Wurster物料室和工艺的示意图

  圈4 Wurster包衣锅的风量分配器或多孔板

 Wurster工艺的不利之处是工艺过程中喷嘴无法接触,如果喷嘴堵塞,操作必须中断,把喷枪拿出来清洗。通过过滤处方溶液或用较大的喷嘴可以减轻这个问题。另外一个问题是当使用多喷枪时,尽管喷枪的位置是固定的,喷液区域可能会重叠。可以用在喷枪末端装空气帽的方法减小重叠喷液区域。

   在放大过程中,物料室中隔室的数量增加,但隔室的直径不变。这样做的目的是为了保持微粒运动过程与试验时单隔室的情况一致。流化空气量增加以补偿喷液区域的增加,因此在所有的隔室中,微粒都能有很好的运动状态。如果流化气流量太大,很可能产生紊乱的状态,对上药产生不利的影响。流化气流量也很关键,因为它决定了喷液速度。

   另外用于溶液/混悬液上药的设备是切向喷或离心造粒机。该工艺早期要确定一个重要的参数,就是起始丸芯的数量,最少要能够覆盖住喷枪。否则,被喷出来的液滴不是到物料室壁上就是被流化气带走,后者会导致过滤器堵塞,这不仅使过滤器的压力增加,影响产品,而且会给机器清洗带来困难。另外一种情况,产量以及微粒的质量会急剧降低。随着形成微丸的体积增加,物料变多,流化气体的流量也应该持续增加,使物料能进行适宜地扩展和混合,保持螺旋运动状态。如果不能达到这种微粒运动状态,说明物料可能过载,工艺过程要被终止。在上药过程中,微丸在垂直和水平方向上扩展,因此,在单步操作中可以观察到一批产品的质量增加几倍。

   在溶液/混悬液上药过程中,处方的每个成分被溶解或混悬在溶剂中,得到的溶液/混悬液应有合适的黏度。喷出的液滴应很快碰到丸芯,在其表面均匀地铺展,同时要有较好的干燥条件和流化动力。在干燥过程中,溶解或混悬的物质沉淀下来形成固桥,使得处方中的物质能够聚集在一起,并且一层层地包裹在丸芯上。该过程不断进行,直到符合要求。微粒长大的速度很慢,限速步骤是溶剂的迁移.而且喷出的雾滴应有必要的流变学性质,这样才能在微丸表面均匀地铺展。另外,必须要有一个适宜的溶剂蒸发过程。蒸发速度不能过快而影响黏合剂的作用,也不能太慢而过湿导致黏结.理想的情况是,没有新的丸芯形成,微粒的数量保持不变。但是,微粒的体积随时间而增大,整个物料的量也随之增加。

   尽管对于一个成功微粒产品的开发来说,工艺参数的优化很重要,但是如果处方对工艺参数变化不敏感的话,微丸大量生产时仍然是按照常规的参数设定进行的。因此,在研究阶段,无论在性质上,还是数量上,仔细优化确定处方的特征是必须的。这包括药物溶解性、黏合剂的类型和浓度、上药溶液/混悬液的黏度。使用时的黏度范围通常决定了被喷至丸芯上的处方的固体含量。

   溶液/混悬液上药厂般是微丸剂量比较低的时候采用,因为欲得到一个高载药的微丸,采用一个低固体含量的处方溶液/混悬液上药,可行性差,也不经济。当使用混悬液时,还有一个重要的因素需要考虑,即药物颗粒的大小问题。微粉化的药物颗粒能够使得到的微丸表面光滑,这对后面的包衣工艺很有利。如果混悬液中药物颗粒较大的话,为了能固定这些药物,黏合剂的用量就会很高,结果可能得到一些低含量的微丸,微丸的形态也会粗糙影响后面的包衣操作。另外,由于在上药过程中摩擦力增加,药物颗粒容易从丸芯上脱离,产量通常也较低。

   尽管生产不含黏合剂的载药微丸是可能的,但是这样的微丸在上药的后阶段和干燥阶段中,药物层容易从丸芯上剥离,因此在溶液/混悬液上药中通常使用黏合剂。黏合剂一般选用低分子量的聚合物,并且要与药物没有配伍禁忌,它们不应该增加处方的黏性或改变释药性能,除非是出于制剂设计的目的。

挤出滚圆法

   挤出滚圆法起源于20世纪60年代,已有广泛的研究和讨论。该技术的优势在学术讨论会议和文献中都有表述。这是唯一一种不仅适用于大剂量微丸制备,而且可以不需包衣直接就能制得缓释微丸的技术。

   挤出滚圆法属多步骤工艺,涉及多种设备,其中最关键的是对产量影响大的挤出和滚圆的设备闭。

   目前市场上有一系列有着不同设计特性和操作方法的挤出设备,可分为螺旋挤出,重力挤出和填塞挤出等类型。

   螺旋饲料挤出设备有沿水平轴线方向的螺杆,螺杆旋转沿水平方向运送物料。物料可以顺轴方向挤出,也可以从轴四周方向挤出(图5)。轴向的挤出设备,沿轴方向放置金属板,由加料的区域、压缩区域和挤出区域组成。在挤出过程中,产品的温度由夹套控制。在放射型的设备中,传送区域较短,物料从位于水平轴四周的孔中挤出来。

5 螺旋饲料挤出机的示意图

 

   重力型挤出设备包括旋转圆柱体和旋转齿轮挤出装置,最初有两种不同的设计(图6)。在旋转圆柱挤出设备中,其中一个旋转柱是中空且有孔的,另外一个圆柱是实心的,起产生压力的滚筒作用。在所谓的旋转齿轮挤出设备中,则有两个中空的,有孔的,相互齿合的齿轮。

6 重力饲料式挤出机的示意图

  填塞型的挤出设备,一个活塞推动物料通过末端位置的金属模具(图7)。这种挤出设备在处方优化时是首先考虑的,因为这种设计考虑到了处方流变性质的测量。

7 填塞式挤出机的示意图

 

    因为挤出设备的最初设计目的是用于其他行业,而并非用于制药工业,所以它们的设计不符合GMP的要求。因此,必须做一些改进以适应制药工业的标准和要求。首先设备中接触物料的部分必须采用高质量的不锈钢,结构要便于清洁。无论什么时候,设备应该能够提供关键的工艺参数,如成型板的压力、物料温度、耗电功率、驭动单元的转矩、螺杆的转度.一篇描述挤出机GMP要求的文章重点强调了适用于临床样品制备的挤出机的资格认证。

   挤出滚圆的工艺在1964年随着制丸机的发明而被引入制药工业。随后机器有了巨大的改进,目前市场上已有设计优良的制丸机。一个制丸机或滚圆机包括一个不动的圆柱体或定子,和一个位于底部能产生摩擦力的旋转圆盘。定子可以套上夹套以控制温度。表面有很多凹槽的摩擦圆盘是这个设备最关键的部分。一个典型的摩擦圆盘上的摩擦凹槽呈交叉式样,凹槽线交叉角度为90°(图8)。凹槽宽度可根据需要的微丸直径来选择,通常槽直径是目标丸直径的1.5~2倍。摩擦盘直径大约在20cm的设备属实验室型,而1m左右的则用于规模生产。摩擦盘的转速根据微丸的直径可在100~2000r/min之间调整。

8 交叉凹抽式样的滚圆摩擦圆盘的示意图

新进入市场的一种新型滚圆机,即所谓的空气助流式滚圆机,它与标准的滚圆机基本上类似,但它具有可调节的从旋转盘下面吹上来的气流,该气流通过圆柱形的壁和摩擦盘之间的缝隙。这个附加的功能改善了微丸的翻转状况,使得微丸呈螺线形运动,便于成丸。

   轴向型的挤出设备挤出的物料比较紧密。双螺旋的挤出设备与单螺旋的设备比,有着更高的物料传送效率和更高的产量。放射型的挤出设备与轴向型的比较,有更高的产量,但是挤出的物料相对不够紧密。生产过程中,这种挤出设备温度上升非常少,可能是因为压缩区域短和孔深度浅。这个特点不仅使得滚圆工艺过程便于控制,而且可以用于热敏感药物的挤出工艺。

   挤出这个工艺步骤是高产量的连续过程,而接下来的步骤(滚圆、干燥和筛分)是分批的工艺,因此是限速步骤。所以挤出滚圆工艺是一个分批工艺,而不是连续的工艺。通过把挤出的物料送人两个滚圆机,可以使这个工艺成为半连续的过程。一个滚圆机在滚圆挤出的物料,另一个则将制好的微丸倒出,并装人新的挤出物料,两个滚圆机交替重复这个过程。

   在一个批次的工艺过程中,定量的挤出物料从滚圆机的上部加入,成丸后在离心力的作用下从底部出料。挤出物料在颗粒间及颗粒与壁之间的摩擦力作用下滚圆。这个工艺过程各个步骤见图9。滚圆时间一般为2~15min,根据处方特性不同而变化。如果挤出物料成分不变,包括水分,则工艺过程的时间恒定。因为处方中有大量的水或溶剂,所以最终的微丸湿度比较大,在进一步的加工前,要作烘箱或流化床干燥处理。如果微丸大小分布比期望的要宽,那么筛分步骤必不可少,这样可以分离去掉一些不合格的丸。通常,微丸是球形的,并且粒径范围分布比较窄。影响产量和质量的关键工艺参数是凹槽的设计、摩擦盘转速和滚圆时间。

9 滚圆过程中的形状转变

在挤出滚圆工艺中,处方中的成分,如填充剂、润滑剂、pH调节剂在制丸中都起很重要的作用。软材必须有塑性、足够的黏着性和自润滑作用。在滚圆过程中,挤出物料在一个合适的长度断开是很重要的,且有足够的表面湿度来提高大小均一的、圆整度高的微丸得率。

   颗粒的湿度是另外一个需要优化的关键因素。低湿度的颗粒可能在滚圆的过程中产生大量的细粉.如果湿度过高,会相互黏结,形成长条状,而不能进一步地加工。因此,挤出物料在挤出过程中必须有足够的机械强度以形成长条状,但同时又能在滚圆的过程中被轻易地打碎成均一的短棒,最终才能形成大小分布均匀的微丸。通常,软材的水含量在20%~30%,在碰到稳定性或溶解度问题时,可以使用如乙醉或醇水混合物的溶剂。

   赋形剂在挤出滚圆工艺中起的作用要大于其他的制丸工艺。他们能使得挤出变得容易,并且提高微丸的圆整度,也使得微丸更坚实和完整。微晶纤维素是一个应用广泛的材料,用来作为填充剂和辅助成丸材料,能调节颗粒中水的含量和分布。它能改善流变学性质,使微粒具有塑性。乳糖是另一种被深入研究过的辅料,它曾被用于评估挤出滚圆法制备微丸的机理。

   与前述上药工艺比较,挤出滚圆法可直接用于制备有缓释性能的微丸,不需要包功能性衣膜。举例说,骨架型微丸可以用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合物。有机酸可以加入微丸骨架材料中,使敏感性药物稳定或修饰释药性能,特别在药物溶解度具有pH依赖性时。另外,尽管水和其他制粒溶剂在挤出过程中有润滑的作用,但有时还是需要加入润滑剂以改善工艺过程。

   药物本身在制丸过程中也起很重要的作用,特别在高剂量的情况下。诸如药粉粒度、晶型,润湿性和溶解度这些物理化学性质不仅决定了可以加入处方的药量,还决定了微丸的质量、最终微丸的形状和表面光滑度。

   因而得到了大量研究挤出滚圆法工艺复杂,依赖于大量的处方和工艺参数(表1)。一些研究采用了多因素统计设计来确定哪些因素是决定性的。尽管已有大量的研究工作,但在一些科学杂志中仍能看到进一步的研究报道。

1 挤出-滚圆中的重要因素

球形结聚法

   球形结聚法是指粉末在加入适量的液体时或在高温下,持续搅拌,形成微丸的方法。球形结聚法可分成两类:液体诱导法和熔融诱导法。经过这些年,球形结聚法已经在水平筒式制丸机、倾斜盘式制丸机、翻转搅拌机中完成。最近更多采用了旋转流化制粒机和高剪切混合器等技术。尽管球形结聚法已经用于铁矿和肥料工业,但它在药剂工业中的应用还刚开始。作为研究最透彻的制丸工艺之一,已经提出了很多关于该工艺中不同阶段微丸成型的机理。

   在液体诱导结聚法中,在搅拌前或搅拌中,将液体加到粉末中。当粉末与液体接触的时候,通过液桥作用,形成了块或核。然后会被固桥取代,液体中溶解的其他材料或黏合剂形成固桥。小核相互碰撞,形成更大的核或微粒。这个合并的过程持续进行,一直到黏合的力量小于破碎的力量。这时,合并会被包裹取代,因此小的微粒黏附在大的微粒上,使后者变得更大,直到制丸过程结束。如果表面湿度不合适,一些微粒可能会以不同的速度成核或合并,并且形成不同大小的核,结果导致微丸粒径分布过大。

   结聚的速度和程度部分取决于处方因素,如粒子大小和粉末溶解性、液体浸润程度,液体的黏度。湿度特别重要,因为它决定丸的核心能否形成,形成的核是否有足够的塑性使两个核碰撞后能够融合。而且,只有当表面湿度超过临界值时,细小颗粒才能包裹在大的颗粒上。结聚的速度和程度也取决于工艺变量,这些变量对于一个给定的设备来说是明确的。比如用筒状的制丸设备,筒的转速、持续时间、载量、倾斜角度都是一些关键的需要优化的工艺参数。对于用离心流化床制丸设备进行球形结聚工艺来说,转盘转速、载量、持续时间、流化气量、温度和盘清除是关键的工艺参数。

   熔融结聚工艺与液体结聚工艺类似,只是黏合材料是熔融物。因此微丸成型依靠材料的凝结,而不需要通过形成基于溶剂的液桥。

喷雾干燥和喷雾凝结

   该工艺是将热熔融液、溶液或混悬液雾化形成球形小丸的方法。两种工艺均需保持小的液滴使蒸发或冷凝的速度最大,因此得到的微丸也比较小。在喷雾干燥过程中,含有药物的溶液或混悬液被喷到热气流中而得到圆整度高的干颗粒。当雾化的液滴接触热空气的时候,开始蒸发,这个干燥过程通过一系列的阶段持续进行,液滴的黏度持续增加直到液体介质完全被蒸干,最后形成了固体颗粒。通常喷雾干燥的颗粒是多孔的具有渗透性的。MasterS有关于喷雾干燥的详细讨论。

   在喷雾冷凝的过程中,药物处于熔融状态,分散或者溶解在熔融的蜡或脂肪酸这一类物质中,然后被喷雾到一个气室中,其中的温度低于处方成分的熔融温度,在合适的条件下得到球形的冷凝丸。该工艺的关键条件之一是处方中的成分有较短的熔程,即冷凝要迅速。因该工艺不含溶剂的蒸发,所以所得微丸很紧密且无孔。见Atilla Suheylo,有相关的详细论述。

冷冻制丸法

   冷冻制丸法是用液氮作为固定剂将液滴转变成固体小丸的方法。该工艺方法最初用于黏性细菌混悬液的冻干,现在可用于在-160液氮中制备载药微丸。由于热传递过程很迅速,该工艺的冷冻效果迅速而均匀。微丸干燥用常规的冷冻干燥法。液滴体积小,因此较大的表面积使得干燥较容易。液氮所需的量取决于固体含量和溶液/混悬液的温度。通常得到1kg的丸需用液氮3~8kg

   设备包括一个在底部装有多孔金属盘的容器。紧接在金属盘下面预定的距离上的是一个装有液氮的容器,一个传送带浸没在其中。传送带可以调节速度,提供合适的冷冻时间。多孔的金属盘产生液滴,液滴接触到液氮的时候迅速冷冻。冷冻好的丸被送到一个-60的容器中,然后干燥。实验室规模和生产规模的设备都有商业化产品。

   这个工艺中最关键的步骤是产生液滴,这不仅与处方因素相关,诸如黏度、表面张力和固体含量,还与机器设计及工艺参数相关。底盘上孔洞的直径和锋利边缘的设计很关键。举例说,孔的直径决定了流出的速度,当然流出的速度也与处方的黏度有关。孔的直径也会影响微丸的大小和形状,孔越小,丸越小。

   液滴的形状取决于液滴在接触到液氮之前经过的距离。这个距离必须给液滴成型提供足够的时间。当所有的参数都优化好后,就可以得到平滑的圆整度高的小丸。在希望得到直径小于2mm的丸时,需要搅动液氮以防结块。

   用于冷冻制丸的溶液或混悬液有高的固体含量和低黏度。另一个重要的性质是处方液体的表面张力,这对丸的大小有一定影响。加入表面活性剂能减小表面张力,从而使丸变小。丸的大小与药物的性质也有一定关系。

   典型的速释处方含有药物,填充剂如甘露醇和乳糖,黏合剂如明胶、水解明胶和聚维酮。由胶原衍生出来的交联生物聚合材料可用来制备具缓释性能的微丸。

熔融制丸法

   药物和辅料先转变为一种熔融或半熔融状态,然后用适当的设备成型得到固态微丸。该工艺需要搅拌机、挤出设备、切割机(塑料工业中)和滚圆机。药物先与聚合物和蜡等适宜辅料混合,在一设定温度下挤出。必须有足够高的挤出温度才能让处方中的一种或更多的成分熔融。挤出物由切割机割成均匀的圆柱体小段,然后在滚圆机中成为大小均匀的丸。滚圆过程中的温度要能让挤出物部分软化,便于重新塑成均一的丸。用不同性质的辅料,可以在一步工艺中制得具有速释或缓释性能的丸。这种工艺方法制得的丸具有其他工艺都不具备的特性,即丸大小一致。但是这种工艺仍然在研究发展阶段,要想成为一种可行的制丸技术,还有很多工作要做。