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干燥和干燥设备

引言

    许多制药操作(包括活性药物原料和辅料的生产)常常选用水或有机溶剂作为必要的操作助剂,但操作助剂的持续出现可能会妨碍后续的生产操作或引起最终药品的安全性和稳定性方面的问题。通过干燥这一普通的单元操作可使药品中的水分或有机溶剂含量降低到可接受的水平。干燥操作需要占用制药厂商的宝贵资源:厂房、设备、工具、劳动力和时间。因此,在经济压力下厂商们选用过度的干燥条件来尽量缩短工艺时间,增加处理量、但干燥速率往往影响被干燥物料的性状、功能和品质。因此,考虑经济的同时又要兼顾产品的品质和性能需要。

     一般而言,干燥包括同时进行的三个过程:第一个过程,能量从外部介质转移到物料中的水或有机溶剂中;第二个过程是相转变,水或有机溶剂从液体或液态变成气态;第三个过程,产生的蒸气从药物材料中转移出来并排出干燥设备。由于这三个过程相互关联,干燥过程的分析非常复杂,必须同时考虑所有三个方面。

理论

1.热传递

   在大多数设备的设计中,能量以热的形式传递。通常热沿着温度降低的方向流动,存在3种传热机制。第一种机制是传导,包括单纯分子间动能的传递,其一维稳态可用热传导Fourier方程来描述:

Qk=-kA*(dT/dx)   1

式中:qk为传导机制中的能量传递速率,Cal/sk为传热介质的热导率,cal/(s·cm·)A为传热面积,cm2dT/dx是传热方向上的温度梯度,/cm

   为简单起见,当热传递为稳定的一维热流动,介质均匀且平面边界的温度固定时,方程(1)可积分为

Qk=[kA(Ts-Ti0]/l   2

式中:TsTi分别为暴露表面和介质内部的温度,l为材料层的厚度,cm

   虽然式(2)由最简单的条件推导而来,但仍可用于分析图1所示各种干燥环境,包括合理近似处理的中等曲率例子。更复杂的情况,包括非平面几何形状、非稳态和复杂边界条件等,其解法可参考有关本内容的经典教科书。

 

方程(2)的应用

a)对静态固体床层直接加热;(b)对静态固体床层间接加热;(c)球形颗粒的流化床干燥

热阻这个有用的概念可以通过方程(2)的简单再定义得到:

Qk=(Ts-Ti)/Rk   3

式中:Rk=l/kA,即为热阻。方程(3)是电路理论中欧姆定律的另一功能形式,温差相当于电压差,能量流相当于电流,热阻相当于电阻。该形式强调了温差作为热传递驱动力的重要性,并且是能有效破坏组成热阻的物理因素。由于和欧姆定律的相似性,热电路被构建出来处理复杂的实例,包括多重机制同时作用的热传递和热源,或者利用电路的技术简化分析过程。

   第二种热传递机制是对流,即分子间动能的传递被流体传递介质的宏观移动所放大。当气态介质弥漫在静止层的固体表面或悬浮固体颗粒周围,对流则成为最重要的热传递机制。对流模型可以用以下牛顿所提出的方程描述:

Qc=hc*A(T∞-Ts)   4

式中:qc为对流引起的能量传递速率,以cal/sTs为固体表面的温度,T∞为远离固体表面的流体温度,A为传递面积,cm2hc为平均对流传热系数,cal/(s·cm2·)

   方程(4)表面上的简单常常使人误解,因为对流传热系数实际上是一个非常复杂的流动状态、流体性质和系统几何形状的函数。此外,流体运动是否单纯由浮力产生(引起自然或自由对流),或是否由于外界机械(例如,使用泵、鼓风机产生强制对流)产生,使流体流动模式呈现出显著不同。当一种加热的液体流经固体的表面,速率和温度显著变化的区域紧紧局限于与固体表面直接邻近的一小部分。该边界层完全由层流方式移动的液体组成,其动力和能量的传递紧紧依靠分子间的相互作用。进而言之,边界层同时包括直接与固体表面相邻的亚层和扰乱区。

   经典技术在很大程度上依赖于量纲分析,许多变量和具有物理意义的无量纲组的整合,已经由各种几何形状的定量热传递试验所证实。对制药相关的干燥应用而言,这些无量纲组中最重要的包括努塞尔数(Nu)、普朗特数(Pr)和雷诺数(Re),分别定义如下:

式中:kfcpρμ分别为对流液体的导热系数、恒压比热容、密度和动力学黏度;V为液体和固体的相对速率;L为该系统几何依赖的特性长度尺寸。值得注意的是,Pr与流体性质无关,Re的增加与液体和固体表面之间的相对速率成正比。

应用实例如图2所示。

药物干燥中的对流传热

a)静止固体床的盘架式干燥;(b)球形颗粒的流化床干燥

   已知Nu、液体相的导热系数和特性长度,根据方程(5a)可以计算平均对流传热系数。对平坦表面而言,如暴露在空气或其他气体(Pr≈0.7)中的静止床的表面,Kreith对于低速率的层流态提供了下述方程:

式中:μsμ∞分别表示气体在粒子表面处温度和远离表面处温度下的动态黏度。假定球形粒子在气流中,当限制条件为ReL<<1时,Johnston等揭示Nu的值接近于恒定值2

   干燥设备的设计通常基于间接传导,即热传导是由主要的热传递流体在某些管道或沟槽内传热至媒介器壁。这些例子的转换系数取决于流体性质(层流或紊流)以及管道或沟槽的几何形状(长或短),转换系数的表达式可以在教科书中查得。

与传导热阻类似,对流热阻的表达式如式(7)所示:

式中:Rc=1/(hc·A)为对流热阻。

   热传递的第三种机制是热辐射,即受热表面以电磁辐射的形式向四周发射能量的过程。发射体产生的热辐射波长大致介于0.1~100μm,涵盖了紫外、可见和红外光谱。两表面间辐射热能的净交换量可以用式(8)表示:

Qr=σA1*Ё1-2*(T14-T24)   8

式中:qr是热辐射过程中的能量转移速率,cal/sT1是辐射面1的绝对温度,KT2是辐射面2的绝对温度,KσStefan-Boltzmann常数,1.35×10-12 cal/s·cm2·K4A1为表面1的辐射面积,cm2Ё1-2为无量纲因数,用于校正能量交换中表面的辐射性能和相对几何形状。

   所有复杂的传热辐射分析都可以归结为无量纲因数Ё1-2的评价。该因数反映了能量交换中的表面性质和表面的几何取向,对有效表面而言,发射和吸收的热辐射总量与温度、波长和角度方向相关。这些复杂关系常被忽略,表面的辐射性质被集中到与波长和方向都无关的无量纲因数,如发射率(ε)。发射率表示理想辐射体或黑体部分表面的辐射功率。如此简化处理的有效表面就被称之为灰体。对平行直角表面而言,两表面之间的距离小于矩形较小的边,因数Ё1-2可以表示为

   9

式中:ε1ε2分别为发生能量交换的两个表面的发射率。对于一个处于较大密闭空间内的小球形粒子,其因数Ё1-2可表示为

Ё1-2=ε1   10

式中:ε1是球形粒子的发射率。至于更严格的处理方法,建议读者参考更深入的内容。

方程(8)可进一步表达为类似传导和对流热阻的辐射热阻:

式中:下标s2分别表示产品表面和外部辐射面。

   与前述定义的传导和对流热阻不同,由方程(12)定义的热阻需要预先对温度有更多的了解,可由以前干燥经验所得来的关于温度的足够信息使辐射热阻的评价得以实现。

   根据欧姆定律类推可以构建出串并联热电路,对特定的干燥用途进行描述。图3所示的电回路热能量流可以用下式表达:

是回路中热传递的总热阻。当Rr>>Rc时,辐射传热可以被忽略,总热阻可以简化为

RT=RkRc   15

在干燥过程早期,通过干燥层传导引起的热阻很小可以被忽略不计,如图1中的(a)和(c)所示,因为厚度l几乎为零。在此早期阶段,根据辐射热阻显著与否,总热阻可以表示为

由于构成RT的参数[方程(16)或方程(17]均与流速和温度相关,当固定温度差和流速时,在干燥的初始阶段热量传递速率是恒定的。随着干燥继续进行,干燥层厚度不断增加,因此由传导引起的热阻将逐渐成为总热阻的重要组成部分。当温度和流体条件固定时,传热速率将随时间的延长而降低.传热过程将一直持续到能量源和物料的温差为零。

干燥应用的热回路结构

2.质量迁移

   干燥过程中产生的蒸气必须从液气界面通过干燥物料层被转移到干燥设备外。对于单纯的扩散转运,Fick定律的确切解适用于各种几何构型和边界条件,一般是无限的形式。对于从上表面干燥的湿物料层,起始均一浓度为c0,上表面维持恒定浓度为c1,基于单纯扩散转移机制的干燥速率可以表述为

   18

式中:m为扩散机制中的蒸气转移速率,g/sD为干燥层的质量扩散系数,cm2/sA为传递面积,cm2l为物料层厚度,cmt为所用的时间,s

   方程(18)可推导出预期干燥曲线的表达式,如式(19)所示:

   19

式中:M(t)为时间t干燥物料中所含溶剂总量,gM0为初始可移除的溶剂总量,g

   球形微粒的初始均一浓度为c0,暴露表面维持恒定浓度为c1,其干燥速率和干燥曲线的相应表达式为

式中;r0为微粒半径。方程(18)和式(20)说明浓度差是质量迁移的驱动力,干燥速率随着时间的延长而降低。但表达式在一定程度上夸大了干燥速率降低的程度和对物料层厚度和(或)微粒半径的依赖性。

   总质量迁移包括一系列机制的共同作用,包括穿过固体空穴和间隙的分子扩散,沿着断层、晶界和内部孔隙和裂缝表面的迁移,和通过内部孔隙和裂缝所形成的充满气体的通道的分子扩散。在物料内部总压强高于周围的实例中,转运机制包括通过孔隙和裂缝的对流。

上述的两区模型中考虑到复合机制的作用,支配这些质量迁移操作的规律与之前讨论的支配热传递的规律完全类似。蒸气通过干燥物料层的迁移可以表达为

   22

式中:dc/dx为传递方向上的浓度梯度,g/(cm3·cm)。有效质量扩散率(Deff)包括上述所有机制的合并效果。

   方程(22)可采用蒸气压作为质量迁移的驱动力,用理想气体的关系式进行重新计算,可得

   23

式中:MWs为溶剂的摩尔分子质量,g/molR为摩尔气体常量,62364.1mmHg·cm3/(mol·K)T为热力学温度,K

   采用适当的假设简化方程(23),可得类似于方程(3)的表达式:

   24

式中:pspi分别为暴露表面和物料内部的蒸气压,mmHg;且

 

指的是对数平均分压,在多组分体系中各组分分压的和等于体系的总压。对溶剂蒸气在空气中的稀混合物而言,pm≈p,且方程(25)右侧的压力比约为1

 溶剂从干燥物料表面迁移可采用方程(4)中热传递类似的处理方法。对流传质阻力表达式的推导也类似于热阻:

   27

式中:Rc=1/(hG*A)为对流传质阻力,mmHg·s/gm为蒸气从暴露表面迁移的速率,g/sps为暴露固体表面温度下的溶剂分压,mmHg;知为远离暴露固体表面的溶剂分压,mmHgA为迁移面积,cm2hG为对流传质系数,/g(s·cm2·mmHg)

   对流传质系数必须通过实验测定。同样地,量纲分析可确定那些指导实验设计的具有物理意义的无量纲组。对大部分与制药相关的干燥应用而言,最重要的无量纲组包括Sherwood数(Sh)、Schmidt数(Sc)和Reynolds数(Re)。ShSc的定义如下:

式中:Dv为通过对流工作液的溶剂的质量扩散系数,其他参数如前面所述。

   动量、热和质量迁移之间的强大相似性使通过对流传热系数计算对流传质系数成为可能。对特定几何形状和流体性质的干燥系统而言,其关系式如式(29)所示:

   29

欧姆定律的再次类推,可构建出质量迁移回路来描述特定的干燥应用。通过图2衍生回路的质量流动可用式(30)描述:

 

   在干燥的初始阶段,物料干燥层的传质阻力很小可以忽略不计,因为干燥层的厚度开始时为零。此阶段的总传质阻力等于对流阻力。当流速、温度和远离物料暴露表面的溶剂浓度固定时,这时段的干燥速率恒定。随着干燥过程的进行,物料干燥层的阻力成为总阻力中的显著部分且随时间增加。这时干燥速率将平稳下降,即使溶剂压力差保持恒定。

3.相转变

   加入至药物材料中的液体溶剂往往处在许多不同的状态。例如,部分凝结或被毛细管力挤入肉眼可见的孔隙和裂缝或进入颗粒间的空隙。假定溶剂的液态和气态的界面除存在着一种局部的平衡,由凝结的溶剂产生的温度和蒸气压是相互关联的。图4显示了几种常见溶剂的平衡蒸气压与温度的关系,括号内为蒸发热,在这些常用溶剂中,丙酮拥有最高的蒸气压,水最低。水的蒸发热约为常用有机溶剂的3~5倍。

普通溶剂的蒸汽压曲线(括号内为蒸发热)

   某些溶剂加入后会吸附在结晶固体的固态表面,尤其在高能量位点,从而引起表面的破坏和不纯。吸附量将增加暴露表面积的比例,并增加表面的溶剂蒸气分压。溶剂也可能通过断层或晶界产生的高度扩散进入晶体的内部。一些药用的聚合材料,如淀粉和纤维素,常常表现为非晶体或无定形结构。这类材料对溶剂的吸附量显著高于晶型材料,且吸附量与表面积无关。与物料接触的溶剂蒸汽分压越高,结晶固体的吸附量越大。吸收数据可由实验获得,且适合于各种可利用的模型,包括著名的BET方程和更为广泛应用的由ds BoerGuggenhein建立的三态扩展模型。Cananhan及其合作研究者已经收集了相关药用材料的数据。

 在某些情况下,水和有机溶剂加入后溶剂分子将整齐地排列到晶格附近,与溶质分子成化学计量关系,形成了与原始晶体物质不同的水合或溶剂化的晶体结构。固体状态检测技术,如X射线衍射,能检测出这种结构变化。对这些物质而言,由于未知的或不需要的性质有可能在不经意间产生,必须要仔细地考虑干燥过程中溶剂附加和移除的影响。在乙琥红霉素的例子中,研究人员报道了移除结晶水导致晶体结构塌陷形成一种无定形的亚稳态的情况。另外,Schilling和合作研究人员也观察到一种5-脂肪氧化酶抑制剂在湿法制粒中形成水合物,而在后续的流化床干燥过程中回复至理想的无水状态。

   能量流至水或有机溶剂界面通常有两种形式。第一种是最理想的,它将水或有机溶剂从液态或类似液态转变为气态;第二种是升高界面的温度。从能量平衡的观点考虑能量的分配可以表达为

   32

式中:qt为能量从来源转移到界面的总的速率,cal/st为时间间隔,sTi'为时间间隔结束时间点界面的温度,Ti为时间间隔起始时间点界面的温度,h为溶剂的蒸发热,cal/gM为界面处湿物料的有效质量,gcp为湿物料的热容,cal/(g·)m为干燥速率,g/s

   方程(32)提示了干燥过程中的干燥速率、热流和温度升高三者之间的关系。如果传质阻力足够小,溶剂蒸气分子就能较容易地从界面逃逸出来,大部分能量将被方程右边的第一项吸收,界面仍能保持低温。该情况普遍发生在干燥循环的初始阶段,因为待干燥物料的传质屏障尚未形成,能量传递的速率通常由进口温度和流体条件固定下来,产生恒定的干燥速率。这部分干燥循环周期指的是恒速期。由于干燥物料层附近产生的蒸气分子不能逃逸出去,导致界面的蒸气压升高。因为根据平衡关系界面的温度和压力是相关的,所以界面温度随蒸气压的增加而升高。越来越多的能量补给从方程(32)右边的第一项转移到第二项,进而导致时间间隔内干燥速率的下降和物料温度的升高。这部分干燥循环周期指的是降速期。界面温度越高,由干燥物料屏障产生的热阻就越高,因此在后续的时间间隔内能量的传递速率减少,如方程(13)所示。较高的界面温度部分地补偿了传质阻力增加的效果。

4.湿空气动力学

   干燥过程中产生的溶剂蒸气必须被转运至干燥设备外,否则干燥物料周围的气休将被溶剂蒸汽饱和,干燥停止。为了表达干燥气体吸收的溶剂蒸气的量,许多可互变的参数术语被提出来,其中部分被严格定义用于空气-水蒸气系统。但涉及的概念也可以较好地适用于其他溶剂-干燥气体的组合。最常用的参数是相对湿度(Φ),它表示特定温度下水蒸气的实际量与最大可容纳水蒸气量的比值。量可以是任何同一单位的比,单位包括质量、摩尔或气体分压。对干燥应用而言,最常用的是分压,则相对湿度为

Φ=p∞/psat   33

式中:p∞为溶剂蒸汽分压;psat为饱和蒸汽压。常见溶剂的饱和蒸气压是温度的函数,如图4所示。为了计算的简便,饱和数据能用式(34)表达:

   34

式中:T为热力学温度;常数ABCD取决于溶剂。根据回归计算所得常用溶剂的推荐常数在表1中列出,psat单位为mmHgT的单位为K

 

根据方程(34)计算所得的普通溶剂饱和压力常数(单位:psatmmHgTK

11 mmHg=1.333 22×102Pa

   溶剂含量的另一种表达是比湿度或湿度比,其定义为溶剂蒸汽的质量和干燥气体质量的比值:

   35

方程(33)~方程(35)允许从一种形式转化为另一种形式。例如,已知温度、总压力和相对湿度,则比湿度可以表示为

   36

溶剂含量可以用湿空气动力学图生动地描述出来,如大气压下的空气-水体系,见图5。利用该图能够方便地转换干燥过程中溶剂含量和跟踪溶剂含量的不同表达式。例如,干燥空气进入干燥器时的温度是60,相对湿度为0.05(图5中的A点),离开时的温度是30,相对湿度为0.90(图5中的B点)。A点水平移动与左侧坐标轴相交,显示气体人口处的湿蒸气压为7.5mmHg,水平移动与右侧坐标轴相交,显示其相对湿度约为0.006。出口状态(图5中的B点)相对应的相对湿度为0.024,因此每克干燥空气带出系统的水蒸气量约为0.018g。露点温度可由从另一途径说明含水量,由含水量(水平)线与饱和曲线(φ=1.0)的唯一交点获得,如图5所示。图5还能说明物料温度对质量迁移驱动力的影响。例如,物料在17.5(图5C点)时,所能提供的溶剂蒸气界面和进口干燥空气之间的驱动力约为7.5mmHg15.07.5mmHg)。适当地升高温度至24,通过增加溶剂蒸气界面的蒸气压,能使相同进口空气条件的驱动力翻倍。

总压力760mmHg下的空气-水体系湿空气动力学图

操作

   利用商品化干燥设备可顺利地进行干燥操作。制药领域使用的干燥设备根据操作的基本原理,按近期出版的法规指导文件分类如表2所示.直接加热的设备允许物料和加热能量源(通常为加热气体)直接接触,干燥过程中产生的蒸汽由该气体转运至设备外。在间接传导中,能量由加热源(通常为加热液体)通过传导壁转移到物料,产生的蒸汽通过其他途径从设备中排出。辐射干燥法不依赖于通过温度产生或转移需要的能量至被干燥的物料中,物料暴露在高频的电磁能环境中,能量将被待除去的目标溶剂所吸收。其他特殊的方法,如喷雾干燥和冷冻干燥,将不在本章中涵盖。

 

药物干燥设备的分类

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种类…………亚类…………通用名

直接加热……静止固体床……盘架式干燥器

………………活动固体床……带式千燥器

………………液化固体床……流化床干燥器

………………稀释固体床……喷雾干燥器

间接传导……活动固体床……翻滚干燥器

………………汽提……Zanchetta

………………静止的固体床……加热层板盘架式干燥器

………………冷冻干燥器……冻干机

辐射……微波,活动固体床……微波干燥器

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1.盘架式干燥

   历史上最常用的药品粉末干燥法是盘架式干燥。该法,将湿粉末或湿颗粒放在衬纸托盘上,通常为实体或穿孔的金属,直接将托盘放在干燥室(烘箱)的支架上,或放在可移动的支架或转向架上,通过轮子运送至烘箱。加热的气流提供热量和相对较低的溶剂蒸气压,干燥空气通过干燥室提供了溶剂转移的驱动力并使溶剂从粉末的微粒表面移除,结果逐步去除大量粉末中的所有溶剂。

   固体干燥工艺可以分为三个干燥阶段,如图6所示。首先是恒速阶段,即干燥的初始状态,物料表面的水分超过临界水平,干燥速率由表面积决定。当湿度水平降低至临界值以下,速率由固体内部的质量迁移控制,此阶段成为第一降速阶段。随着干燥的继续进行,质量迁移为物料表面提供水分的速率不能跟上干燥速率,表面的自由水含量逐渐减为零。此刻表面温度迅速升高,退缩的蒸发前沿将物料分为湿区和干区或吸收区,即为第二降速阶段。在此阶段通过吸收区的水蒸气质量迁移受到越来越大的阻碍。

干燥过程中的相位

干燥过程中的降速部分一般可以通过方程(19)变化得到:

 

式中:k为一级干燥速率常数,以ln(M(t)/M0)对时间作图可以得到一条直线,其斜率为-k。这将有利于构建盘架式干燥过程的模型以及评价床厚度和干燥温度改变等变化因素对干燥过程的影响。图7给出的例子是通过不同温度所获得的干燥速率常数对温度的倒数作图,便于预测任一插入点温度的速率常数。

干燥速率常数的温度依赖性[k由方程(38)计算]

 干燥过程中,内部液体通过毛细作用进行转运,蒸气则通过扩散和压力梯度驭动的质量流动进行。由于粉体床是静止的,就整体而言溶剂从粉体床向外扩散的有效阻力降低了干燥速率,从而限制了该干燥方法的效率。一级速率常数k依赖于干燥床的深度也证明了这一点。理论上干燥速率常数应该是床厚度平方的反函数[方程(37],但实验数据显示两者的关系近似为k与床厚度一次方呈反相关。

   盘架式干燥还被用来去除软胶囊中的水分,其模型可根据方程(39a)构建:

 

式中:c为时间t时的水分总量;c0c∞分别为零时刻和无穷大时水分总量;h为胶囊壳的厚度;D为通过胶囊的水分扩散系数。

   当开发软胶囊产品并确定和重现干燥终点时,该模型非常重要。

   虽然盘架式干燥前期设备投资金额相对较低,但其干燥速率较低,装载和卸载托盘是一项需要繁重劳力的工作。虽然目前盘架式干燥仍普遍运用于药品生产过程,但与其他更高效、重现性更好和性能更优越的干燥设备如流化床和真空旋转干燥等相比,其应用将逐渐减少。

2.流化床干燥设备

   流化床干燥是被广泛应用的直接加热型干燥方式。它是采用将待干燥颗粒直接悬浮在加热的空气流或其他气体介质中实现干燥。充分的接触和可利用的高表面积使干燥更快、更有效,因此流化床是高容量物料干燥的较优选择。

   一部典型的流化床设备如图8所示。周围的空气通过右下方的粗滤器进入空气控制单元。空气首先通过一个低温冷凝管以降低水分含量。假定空气离开冷凝管后已和冷凝水达到平衡,则线圈出口处测定的温度代表了即湿球温度含水量。制冷剂温度决定了除湿程度,常用的制冷剂有低温水和冷冻剂。进口处的部分空气通过调风装置转向经过一个加热源后,与未转向的空气混合,蒸气线圈通常用作加热源。调风装置由机械控制使一部分流路打开,另一部分关闭。干燥温度的控制由一个反馈回路调整下游气体温度和调风位置实现。若干燥温度低于设定温度,则调风装置的位置调整可使更大比例的气体通过加热源,以升高混合气体的温度。若干燥温度超过设定温度,则调风装置减少通过加热源的气体比例。这种设计被称为直旁路控制(face and byPass control),其优点在于较快的反应时间和最低限度的过冲。除湿加热后的空气进入第二个精密的过滤装置,被送往干燥器。

典型流化床干燥装置的结构示意图

 待干燥的物料被装在容器内的保护滤网上。滤网可以是金属网孔、穿孔板、鳃板或组合设计。当干燥气体进入容器后,托起物料颗粒离开保护滤网并形成流动状态。空气将热传给悬浮物料颗粒并带走产生的溶剂蒸气。一小部分干燥空气流提供的热能损失至周围环境中。物料滤网将防止悬浮颗粒被吹离干燥室,一个裂缝滤器设计允许在不中断干燥操作的前提下进行周期性清理。通过一个滤器部分流量可以中止,以便机械振摇或使清洁空气反向移除蓄积的物料颗粒。之后流量继续,清理操作可在下一个区段进行。

   干燥空气流速控制是通过鼓风机和流量控制阀来实现的。两者均安放在干燥器下游区以保证干燥室处于一个合适的负压状态。因此物料颗粒和有机溶剂蒸气不能从负压梯度中逃逸。空气流速通常在干燥器清洁且干燥的上游区测定,一个反馈回路也由流量控制阀实现。调节流量控制阀可实现流速控制。在空气被循环回环境时,必须通过额外的一次过滤去除漏过物料滤器的有药理活性或具有潜在危害的物料。对于含有机溶剂的干燥应用,必须将有机溶剂蒸气和空气分离后释放回环境。为了控制可能引起的爆炸危害,设计中集成了接地、牵制和排气对策。

   干燥反射罩被设计成右侧循环锥体的倒置平截头体,小直径的一端在反射罩底部。当干燥空气流经反射罩,增加的面积引起气体流速在流动方向上的降低。低流速时,较大、较重的颗粒不能悬浮而落在保护滤网上。这情形表示流体对物料颗粒向外的拉力和颗粒自身重力将其拉回保护滤网之间的张力情况。对球形颗粒在低流速流体中运动,Stockes首先测得的拉力等于颗粒重量,从而得出最小流化速率的表达式:

 

式中:V为最小流化速率,cm/sd为颗粒粒径,cmg为重力加速度,980cm/sρp为颗粒密度,g/cm2ρμ分别为流体的密度和动力学黏度。

   严格来说,方程(40)在低Re,即颗粒粒径显著小于0.01cm100μm)时有较好的近似值。Whit提供了一系列颗粒粒径最高至1cm的处方,并以多来源的数据进行拟合。流化速率与颗粒粒径(微米级)及密度的函数关系如图9所示,降低球形颗粒所处的空气温度为45,使用White方程式。典型的商用设备提供的速率在保护筛网处为150~250cm/s,膨胀后降到60~100cm/s。因为颗粒密度在干燥过程中会下降,干燥开始初期使用的流化颗粒床流速在后期可以降低,且在循环中不减少物料携带量。

干燥循环中任意点的干燥速率可以通过仪器操作过程所提供的信息推导出,不必持续在干燥过程中取样。干燥床周围可控容积的能量平衡如下所示:

 

式中:m为干燥速率,cp,g为常压干燥气体的比热容;mg为通过干燥器的干燥气体的质量流动;Tin为干燥气体的进气口温度,Tout为干燥气体的出口温度,Qloss为通过热对流到环境中的热损失;hfg为溶剂的气化潜热。

   接近干燥循环结束时蒸发反应可以忽略不计,将条件代入方程(41)可以估算热损失。

   42

利用这些条件,hA项可通过下述方程计算,并在干燥循环中保持恒定。

   43

式中:h为平均对流传热系数;A为用于热传递的干燥器外部面积;T为干燥床的平均温度,Tamb为环境温度。

   恒定流速为2.36 X 106cm3/s5000ft3/min)的水分干燥实例中温度和计算千燥速率的时间曲线如图10所示。该例子中热损失项参数hA17.9cal/s/。干燥早期的前30min为恒定速率期,其干燥速率约为40g/s

悬浮气流中球形颗粒的流化速率与粒径和密度的函数关系

(气流温度45White拟合曲线)

10 水溶性样品在空气中干燥的温度和干燥速率时间曲线

a)通度一时间曲线;(b)计算的干燥速率-时间曲线

   不同干燥阶段存在不同机制从而使干燥速率受到限制,采用不同的流速和进口温度,能在不增加药品物料不必要应力的基础上,缩短干燥循环时间。在恒定速率期,干燥速率受限于进口空气的有效焓和吸收产生蒸气的容量,增加流速和进口温度可减少恒定速率期的长度。按一定程序阶段性地降低进口温度和流速不会影响降速期和平衡期的干燥速率,因为内部水分转移限制了整个干燥速率。由于低含水量、低密度颗粒容易流化且更有效除湿技术使进口空气的含水量较低,在平衡期可以使用最低流速。

3.真空干燥

   真空装置可应用于所有间接传导和微波法干燥。药品物料周围的总压力减少至干湿界面溶剂的饱和蒸气压以下以产生蒸气。采用适合的真空度,可以在相对较低的物料温度下实现低费用高效率的干燥。真空干燥对热敏感或氧敏感产品特别有利,能减少粉尘爆发,适用于需要回收溶剂或极低溶剂残留的场合。

   典型的旋转双锥形真空干燥器如图11所示。蒸气通过一个穿过旋转轴密封塞导管转移出干燥器,利用一个滤网装置防止物料颗粒和蒸气一起离开干燥器。真空度可以由常规泵、鼓风机或水泵提供。加热流体通过夹套循环进入和排出旋转轴的动态密封塞。典型的旋转速度为6~8r/min。工作容量一般为总容积的50%0.1~10m2,真空度比周围环境低20mmHg。间接方法则采用夹套为湿物料提供能量供应,使干燥速率得到热传递限制。平均干燥速率为1~7kg/(h·m2)有效热表面积。工作容积越大,夹套面积与工作容积的比越小,因此大设备常采用附加的内部隔板或蛇形管来增加有效热传递面积。

11 旋转双锥形真空干燥器

 真空干燥可容易地集成至高剪切制粒设计,允许多步骤操作集中到同一设备中,如图12所示。制粒过程初始阶段在颗粒床上引入流体并进行高剪切力搅拌,接着真空干燥,典型的真空干燥条件为18~22mmHg。蒸气通过装有颗粒过滤器的导管从盖子上的特定通道排出。夹套内的加热流体循环典型操作温度为60~80。干燥过程中加入惰性气体汽提(根据容器体积3~30m3/h)以增加蒸气与外界的对流传递。当汽提速率高于最优水平,由于增加了容器内的压力而使千燥效率降低。商品化设计允许容器可180°倾斜以增加颗粒和加热夹套壁的接触。微波和红外发生器也可装入以增加热传递速率。

12 高速剪切真空处理机

4.微波(高频)干燥

   当待干燥的药物体系接触微波能,水及盐溶液等电解质物质将吸收能量而增加分子振动。由于相邻分子间的相互作用,这种运动依次转变成分子间的相互摩擦,从而使溶剂温度升高并最终蒸发,达到干燥的目的。与先前讨论的很多传统的干燥方法相比,该法的能量可以传递到微粒内的全部溶剂体积而不是依靠接触表面向微粒或粉体床内部进行热传递。这种能量传递方式可以使颗粒或粉体床中心达到更高的温度,产生一个由物质中心向外层的温度梯度,对于颗粒中心的液态和蒸气物质的转移都有利.颗粒内溶剂的蒸发使得干燥速率由溶剂蒸气的扩散系数支配,而不是液态溶剂的扩散系数,这就可能降低干燥速率中的传质限制。

   微波干燥器是一个独立的橱柜,由真空装置、流化床或振动装置与干燥器组合形成,是集混合、制粒与微波干燥于一体的处理器。产生微波的特殊频率为915MHz2.45GHz,通过波导将微波引入到需干燥的粉体床中。磁控管在产生微波输出信号时需要高压电源和用以除去过热的水冷却。磁控管的输出功率和数量取决于干燥器的尺寸和需干燥潮湿物质的质量。为防止由于产生过热而造成产品损坏,在多数的应用中通过一个传感器来控制仪器的开关。

   有些干燥器也能够通过一个套管给粉末提供热能,增加整体的热传递。依靠干燥器的设计,可以通过真空或热空气流化作用的方法除去水分来改善蒸发干燥和水蒸气的质量迁移。图13显示了微波流化床处理器的能量输入(W)和一级干燥速率常数的关系。

13 微波输入功率和入口空气湿度度对微波流化床干燥的影响

微波干燥的程度和产品所吸收能量的关系可以用公式(44)表述:

   44

式中:P为功率强度,W/m3f为频率,HzV为电压陡度,V/mE0为真空介电常数,8.85 X 10-12F/mEr为被干燥物料的介电常数,F/mδ为损失角(loss angle,一种磁波物理性质)。

   被干燥物质的介电常数和损失正切(loss tangenttan δ的的乘积称为损耗因子(Er''),它是物质被微波能加热难易程度的相对标准。

Er"=Ertanδ   45

一些常用溶剂和辅料的损耗因子见表3

一些普通药用材料的损耗因子比较

 根据特定成分所具有的能量吸收特性使用微波,待干燥粉末的组分在干燥过程中起着完全的作用。当微波穿透粉体床,电场强度由于吸收而减低,根据:

式中:d为场强为原始值的37%1/e)时的深度;λr为波长(如频率为2450MHz12.3cm)。图14为乳糖和淀粉的计算穿透深度。

14 水分对微波穿透深度的影响

由于穿透深度是有限的,干燥过程中可通过混合来提高干燥的速度和均匀度。干燥过程中物料逐渐失去水分,介电常数和损失正切也随之改变。因为损耗因子是两者的乘积,深入了解它们在干燥过程中的性质特点非常重要。例如,淀粉含水量为3%时的损耗因子高于含水量为7.5%15%

   常规干燥技术和微波技术的理论比较结果显示,在套锅中微波比传导干燥有更高的干燥速率,微波辅助的流化床干燥1效果好于单独使用流化床2。由于增加微波能盘减少了干燥时间,单锅干燥过程中制药粉尘的产生得到降低。

   受益于干燥过程中能量转移的均匀性和有效性,微波干燥为普通干燥模式提供了种颇具吸引力的替代方式。微波设备对药用化合物提供了高度的包封作用(containment)(尤其是与高剪切力制粒联用),是一种容易清洗的干燥设备。但是初期投资安装这样的干燥器和主要辅助设备往往是普通应用所支付不起的。虽然如此,干燥的均一性、时间和劳动力的节省等充足的理由仍然使人们考虑用微波干燥作为一种有效的替代方式