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微球技术及其应用

引言

   一系列微球制备技术给用药的可控性提供了各种各样的可能。这里所说的可控包括对活性成分的保护和掩盖,减缓其溶解速度,使其便于运输,以及使活性成分具有靶向性。这种技术有利于:准确输送小剂量强药效药物;降低在靶组织或靶器官以外的其他部位的药物浓度;保护给药前后或到达作用部位前不稳定的化合物。

   载药微球的性质是和所需治疗效果相关的,是由原料和给药系统制备工艺决定的。

   药物载体颗粒可能调控着药物的体内行为。药物载体的性质对药物的清除动力学、组织分布、代谢以及与细胞的相互作用影响很大。改变药效可以增强疗效,但利用药物载体技术治疗疾病,需要详细了解载体与主要的细胞体系和器官的相互作用。就制剂的生产过程和稳定性而言,对给药系统的局限性也要有充分了解。现在很多材料可用作药物载体,包括免疫球蛋白、血清蛋白、脂质体、微球、纳米粒、微囊,甚至一些细胞也可以,如红细胞。

   抗肿瘤药物、麻醉拮抗剂、甾体激素、促黄体生成激素释放激素的类似物、弹性蛋白酶以及其他一些大分子可制成微球。此外,疫苗、活细胞和组织也可以被包囊。

定义及概述

   微球是一种近似球形的固体颗粒,粒径大小为11000μm。它由高分子材料、蜡质材料或其他可以对药物起保护作用的材料组成,这些材料包括合成生物降解聚合物、改性的天然材料(淀粉类、树胶类、蛋白质类、脂肪类和蜡质类)。天然聚合物包括白蛋白和明胶;合成聚合物包括聚乳酸和聚羟乙酸。

   根据聚合物和药物的溶解性和稳定性,以及制备过程的安全性和经济因素,常选择适当的溶剂溶解聚合物材料。药物可以在制备过程中或通过随后吸附的方式以液态或固态形式存在于微球中(图1)。图1显示了两种形式的微球:一种是微囊型,药物被特殊的囊壳完全包裹;另一种是微基质型,药物分散在整个微球基质中。

 

1 微球示意图。(a)由囊化的核组成的微囊;(b)由药物均匀分散在颗粒中形成的微基质

 

   微球粒径小,比表面积大。当微球粒径位于粒径分布较小端时有胶体的性质。微球的表面性质非常重要,常常决定了它们的活性。实际上,微球制备的原理是依据界面的形成,包括形成界面边界的高分子材料交联的方法。<下面所描述的制备方法虽然并不全面,但大家应该记住一点,如果遵循前面所说的原则,制备微球的唯一限制是研究者的想象力。

历史及前景

   在微球内包裹微量药物的概念可追溯到20世纪30年代,Bungenberg de Jong和合作者们研究了将药物包裹于凝聚层中。包囊技术的第一个商业应用是美国国家收银机公司(National Cash Register Company)生产的无碳复写纸。在过去的几十年里,该项技术和应用已经有了很大发展,被用于农业、食品、家用产品、医药、制图和化妆品行业。

   自从20世纪60年代开始,微球在制药行业中的潜在应用可能有以下几方面:

   ·矫味和掩盖不良气味;

   ·固化液态药物以便于应用;

   ·保护药物免受外界环境的破坏(湿气、光、热、氧化)以及避免药物对机体的刺激(防止注射时的疼痛);

   ·延缓药物的挥发;

   ·隔离不相容物(其他药物或辅料,如缓冲液);

   ·改善粉末的流动性;

   ·使毒性大的药物应用安全;

   ·有助于水不溶性药物在水性介质中的分散;

   ·生产缓释、控释或靶向制剂

   ·和大的植入剂相比,减少突释的可能。

   在医学上,微囊已被应用于活细胞和疫苗的包囊。通过对人工培养的细胞和生物分子(如多肽、蛋白质和激素)进行包囊,可改善生物相容性,避免失活或排异类等免疫反应。微球就如隔离材料,直到需要发挥它们生物活性时才使其起效。生物技术行业应用微球包裹生物体和重组生物体以有效地隔离它们。

药学上的应用

   许多微囊化制剂是最近上市的,如阿司匹林、茶碱及其衍生物、维生素、胰脂肪酶、抗高血压类、氯化钾、黄体酮以及避孕激素类组合物。

   使用氯化钾微囊(Micro-KR.H.Robins公司)可避免因使用氯化钾造成的胃肠道并发症。微囊具有可分散性,可控制离子的释放,从而降低了因氯化钾局部浓度过高而造成溃疡、出血或穿孔的可能。人们还发现微球还可用于注射剂或吸入剂。上市产品数量并没有反映出开展该领域研究的重要性,也没有反映出使用该技术所应达到的效益。经济因素是决定微囊制剂数量的关键因素。大多数包囊工艺成本昂贵,需要对设备进行大量投资,而用包衣锅包衣或喷雾包衣以及喷雾干燥投资较少,因为这些必要设备公司里一般可能都已有了。另外需要在专利上出资,主要是因为大多微囊化工艺已受专利保护。

其他应用

   微囊化在其他行业也有很多应用。最著名的微囊化产品是无碳复写纸、光敏纸、微囊化的香水,如香水带”(snap-n-burst)和微囊化的香料(scratch-n-sniff)。所有这些产品通常都是通过凝胶和阿拉伯树胶复合凝聚制得的。Scratch-n-sniff已经用于儿童书籍、食品以及化妆品香型广告宣传中。微囊也被广泛地用作诊断手段,例如,温度敏感性微囊用于探测肿瘤的温度变化。

   在生物技术行业,用微囊化的微生物细胞生产重组蛋白质和多肽。将产品保存在微囊中可能有利于产品的收集和分离。包囊的微生物细胞可以增加生物反应器中的细胞装载量和产率。微囊越小,效果越好,因为较大的表面积对于通过微囊膜进行气体交换来说是很重要的。具有半透膜的微囊已用于细胞培养。用传统的细胞培养方法,猫科动物的乳腺肿瘤细胞系是很难生长的,而在微囊中培养已获得成功。活性炭微囊已用于血灌注。微囊在医学上的应用有含抗炎药物微囊的绷带。微囊化技术的独特用途是供给生物体营养。Sea bass幼虫用全蛋白微囊或用含有脂质的微囊来供给食物,脂质可作为它们食物的一

种补充。

微球制备

   在微球的制备中,可控的最重要的理化指标有以下几点:

   ·粒径及其分布;

   ·聚合物的相对分子质量;

   ·聚合物和药物的比例;

   ·药物和聚合物的总质量。

   这些指标中的每一个都可能与微球的制备以及药物的释放有关。下面我们将讨论微囊的制备(指包衣或包囊体系)和微球的制备(指均匀分布药物的基质体系)。

1.蜡质包衣法和热熔法

    蜡可以用于包裹颗粒,在熔融的蜡中通过溶解或分散的手段包囊药物。在高速搅拌下,将蜡状溶液或混悬液和冷的溶液(例如液状石蜡)混合,并持续搅拌至少1h,然后将外相(液状石蜡)轻轻倒出,将微囊混悬在不混溶的溶剂中,空气于燥。很多乳液也可以用这种方法制备。例如热的水溶性药物溶液分散在熔融的蜡中形成W/O型乳液,再在热的外水相中乳化形成W/O/W型的乳液,然后将整个体系冷却,收集微囊。对于水溶性好的药物,非水相可以防止因药物溶解于外相而造成的损失。另外一种方法是当初乳加到外水相时快速降温。

   用蜡包裹制成微囊虽然便宜且常用,但释药比聚合物的微囊要快。巴西棕榈蜡和蜂蜡可以用作包衣材料,为了得到理想的特性,常把它们混合在一起使用。用蜡包裹的微囊已成功制成片剂。直径15μm的气溶胶颗粒可以由脂肪酸或石蜡蒸气中冷凝包衣制得。这样的颗粒在体外溶解速率下降,相应的在 Beagle狗肺部沉积后的吸收速率也下降。

   因为聚酸酐经表面溶蚀降解后形成无明显毒性的小分子,所以聚酸酐也被用于制备微球。将聚合物和活性物质混合后混悬在可混溶的溶剂中,加热到聚合物熔点以上5,并不断搅拌,然后再冷却到熔点以下直至液滴固化,这样就得到了稳定的乳液。

2.喷雾包衣法和包衣锅包衣法

   喷雾包衣法和包衣锅包衣法使用热套管保温的包衣锅,在包衣锅中旋转固体药物颗粒并喷射包衣材料。颗粒的大小从几微米到几毫米,包衣材料通常以一定角度从一边喷射到包衣锅中,整个过程是连续的,直到均匀包衣完成,这是片剂和胶囊包衣的典型方法。

   许多包衣的小颗粒具有比包衣片更安全、更一致的释放模式。另外不同批的微球可以有不同的包衣厚度,将它们混合可以得到特定的控释模式。

   Wurster法是一种对常用包衣锅包衣法的改进,该方法适合流化床制粒机。固体颗粒在压缩空气的作用下流化,溶解的囊材从流化室底部喷射到固体颗粒上,方向与空气流平行。此外包衣液也可以从上部或旁边喷到流化颗粒上,这适合于小颗粒的包衣。用流化床包衣技术包得的衣厚度比用包衣锅包衣要更均匀。用易燃的有机溶剂包衣会带来一些问题,因为在密闭的流化室中很可能会发生爆炸,因此设计了防爆装置,然而在过去的20多年里开始越来越多地使用水溶性包衣液。

   水溶性包衣液包括水溶性低相对分子质量的纤维素醚、聚甲基丙烯酸酯的乳液聚合胶乳、水不溶性聚合物的分散体(如伪胶乳型的乙基纤维素)。这些无溶剂的包衣液可以包不同的衣,从快崩型的隔离衣到肠溶缓释衣都可以。Lehmann已经对不同的包衣方法、包衣条件、各种包衣配方以及所使用的设备型号进行了综述。

3.凝聚法

    凝聚法是将大分子溶液简单分离成互不相溶的两种液相:一相是黏稠的凝聚相,这相是相对富集的大分子;另一相是稀的平衡相。凝聚层可以描述成液态结晶和中间相。只有一个大分子存在时,这种方法称为单凝聚法。当有两个或多个带相反电荷的大分子存在时,则称为复凝聚法。单凝聚法是由条件改变引起的,这种变化可导致大分子的脱水。单凝聚法可以通过加入非溶剂或微离子,改变温度等方法来实现,所有这些方法使聚合物间的相互作用超过了聚合物与溶剂间的相互作用。复凝聚法是由两个或更多大分子间的静电作用力造成的。

   Bungenberg de Jong等第一次阐述了固体颗粒也能包裹在凝聚体系中的观点。利用单凝聚法或复凝聚法靠相分离形成微小的凝聚层小滴,然后沉积或结合形成独立的凝聚相。凝聚层围绕着核形成,核可以是药物颗粒(图2)。凝聚体系的搅拌可以避免小滴的合并和沉淀,采用加入戊二醛或加热的方法,小滴可交联形成稳定的微囊。MadanNixon已对采用凝聚法制备药物微囊进行了论述。

2 围绕核的凝聚层形成示意图

 

    在复凝聚法中,有许多可变因素影响着微囊的制备,包括pH,离子强度,大分子浓度、比例和相对分子质量,结果产生了许多可控参数。利用选择这些参数可以制备具有特定性能的微囊。复凝聚法制得的微囊可制成混悬剂或凝胶剂,也可以混合在栓剂和片剂中。

   尽管已经成功地制备了许多凝聚微囊系统,但还有许多局限性。它们只能在特定pH条件下才能形成,需要用交联剂或热辐射使其稳定,保持所形成的包囊则依靠交联的程度。在某种程度上,pH的局限性可以通过加入水溶性非离子型聚合物,【如聚环氧乙烷(即聚乙二醇)】加以克服。含有少量这样的聚合物可以在较宽的pH范围内实现微囊化。例如,使明胶和阿拉伯胶凝聚的pH范围可以从pH 2.6~5.5扩大到pH 29。此外,对于像明胶、羧甲基纤维素和乙烯马来酸酐共聚物这些大分子,已经证实了聚合物可导致单凝聚。在水溶性非离子型聚合物的存在下,简单凝聚的pH范围也扩大了。例如,明胶的简单凝聚pH范围从接近等电点时的pH扩大到pH 5.59.5

   凝聚层的交联对稳定凝聚层乳滴和形成微囊是必要的。化学交联剂和热辐射可能会破坏凝聚层材料,如热不稳定和化学不稳定的药物及活细胞。BurgessSingh已经开发了一种稳定的凝聚层体系,它们不使用化学交联剂或热辐射。这种体系可能有助于蛋白质、多肽药物以及不能使用交联工艺的其他药物的转运。

4.海藻酸钙微囊

    将海藻酸钠溶液滴加或喷射到氯化钙溶液中可以制备微囊。二价钙离子和海藻酸交联形成凝胶化的小滴,这些凝胶小滴加到聚赖氨酸溶液中可以形成永久的交联。LimSun开发这种方法是为了包囊活细胞。人们对这种方法进行调整以满足不同聚合物的使用。甲壳素因有比海藻酸更好的生物相容性而深受欢迎。传统的海藻酸盐小珠是将海藻酸盐溶液用细孔吸管滴加到氯化钙溶液中制得的,由于小滴直到临界质量时才会掉下来,因此小滴相对还是较大的。用泵将海藻酸盐从吸管中泵出可以形成较小的液滴,振动系统有助于小滴从吸管末端掉下,空气雾化法也可以形成较小的液滴。

5.喷雾干燥法

   喷雾干燥法是一种在密闭体系中一步形成微囊的生产工艺,适用于各种材料,包括热敏性材料。由于生产企业常常有该工艺所需的必要生产设备,因此这种工艺常被商业化应用。由于该工艺过程在密闭体系中进行,对GMP和无菌产品生产是非常理想的。药物和聚合物包衣材料用适宜的溶剂溶解(水性溶剂或非水性溶剂),或者将药物混悬于聚合物溶液中,另外也可以溶解或混悬在乳液或凝聚层体系中。例如,生物降解聚丙交酯微囊可以将药物和聚合物溶解在二氯甲烷中制得。甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的喷雾干燥微球可以通过将聚合物溶解在水性体系中制得。微球的大小可以通过喷射速度、聚合物药物溶液的供给速度、喷嘴的大小、干燥室和收集室的温度以及这两室的大小来控制。加入增塑剂可以改善喷雾干燥制得的产品质量,增塑剂促进了聚合物的凝聚和膜的形成,并提高所形成微囊的圆整性和表面光滑性。

6.溶剂挥发法

溶剂挥发法是微球制备中最新的一种方法。聚合物和药物须溶解在有机溶剂中,常用二氯甲烷作溶剂。含有药物和聚合物的溶液分散在水相中形成小液滴,连续搅拌并升高温度使挥发性有机溶剂大量从小液滴中挥发,固化的聚合物-药物颗粒混悬在水相中,最后将这些颗粒滤出。图3是用该方法制得的聚乳酸颗粒。

3 采用溶剂挥发法制备的酚酞聚乳酸微球的扫描电镜照片(放大倍数x4000

7.沉淀法

   沉淀法是在挥发法基础上的一种改进。乳液是由分散在非极性介质中的极性小液滴组成的,使用助溶剂可以将溶剂从小液滴中除去,聚合物一药物浓度的增加引起聚合物一药物沉淀从而形成微球的混悬液。

8.冷冻干燥法

   冷冻干燥法包括乳液的冷冻。连续相和分散相的相对凝固点是很重要的。连续相溶剂通常是有机溶剂,在低温低压下可升华除去。最终小液滴的分散相溶剂被升华除去,剩下的则是聚合物一药物颗粒。

9.化学和热辐射交联

   由天然聚合物组成的微球是用交联的方法制得的,天然聚合物有明胶、白蛋白、淀粉、右旋糖酐。在制备的W/O乳液中,水相是含有药物的聚合物溶液,油相是适宜的植物油或是含有油溶性乳化剂的油性有机溶剂混合液。一旦形成理想的W/O型乳液,水溶性聚合物就可以用某种交联方法固化,包括热处理方法和加入化学交联剂的方法,例如,在白蛋白中加入戊二醛以形成稳定的化学交联。如果使用化学交联或热辐射交联,那么化学交联剂的量、热辐射的时间和强度在决定微球的释药速率和溶胀性方面起关键作用。如果用戊二醛作交联剂,则残留的戊二醛可能引起毒性。

纳米粒

    纳米粒是直径为101000nm的聚合物颗粒,同样可以由制备微球用的天然或合成可生物降解聚合物制得。白蛋白纳米粒可以用前面所提到的交联方法制得。对于由合成聚合物组成的颗粒制备,常采用悬浮聚合、乳液聚合和胶束聚合的非均相本体聚合工艺。

   水不溶性液体单体和药物的悬浮聚合可以在连续水相中通过搅拌小液滴分散体的方法得到,所得到的纳米粒直径为101000nm。该过程中温度必须严格控制。在小液滴中常使用引发剂以加快反应速率,水相中可以含有防止凝聚的稳定剂和增加黏度的增稠剂。单体官能团的反应生成聚合物,这种方法的优点是连续相吸收聚合反应产生的热量使微滴中的温度变化很小。然而当混悬颗粒中聚合物分子结合时,可能发生颗粒的聚集。令人感到遗憾的是为了避免凝聚而加入的稳定剂和其他添加剂很难从最终产品中除去。

   乳液聚合时,液体单体要在水相‘t,分敞形成直径为0.05~5nm的小液滴。水相中要加入引发剂和表面活性剂,而且表面活性剂的浓度要高于其临界胶束浓度,过量的表面活性剂分子形成胶束并使其溶胀,在胶束疏水的内部可溶解部分单体。引发剂的自由基扩散进这些溶胀的胶束中并开始发生聚合。随着单体的消耗,从乳化的微滴到胶束内部,剩余单体的扩散速率逐渐减小。聚合反应进行时,胶束持续膨胀。增大的表面争夺可用的表面活性剂,因此影响了参与聚合反应的可用胶束的数量。在低温条件下这种方法制得的颗粒很小,且数量不多,但是通常颗粒中可能残留较高浓度的有毒单体。

   胶束聚合不同于乳液聚合,因为单体和药物全部被包裹在由表面活性剂构成的胶束中。外相的非溶剂阻止了单体从胶束中扩散出来,因此聚合反应进行时颗粒大小的增加是可以忽略的。

表征

1.材料

   用于制备微球的聚合物必须按相对分子质量和纯度来表示其特性,但这超出了我们所讨论的范围。这些材料的特性可能和微球的形成相关。应该了解所使用聚合物的黏性和成膜性,黏性可能影响微球的成球性、粒径甚至形状。Burgess和他的合作者指出,如果凝聚相的黏度太高,在某些pH和离子强度条件下白蛋白-阿拉伯胶不能形成微囊。BufgessCarless建立了一种根据两种聚合物所带电荷预测复凝聚所需最适宜条件的方法。

2.微球

   微球大小可以用不同的方法来表征,包括光学显微镜、电阻抗技术(Coulter分析)、遮光技术、光散射技术、激光衍射分析。对于粒径小于1μm的颗粒,可以用光子相关光谱。电子显微镜、扫描电子显微镜和扫描隧道显微镜可用于观察微球的表面特性。如果表面有一些未被包裹的物质或其他一些污物存在,可以用Fourler变换拉曼光谱或X射线光电子光谱进行检测。其他一些表面表征技术包括用微电泳进行表面电荷分析。表面电荷可以提供关于微球聚集的信息,它是关于体内微球相互作用的重要参数。

   在包裹、润湿和用包衣材料包裹丸芯物质的黏附方面,表面作用力很重要。常用测定接触角评价不同液体对固体的润湿性。当丸芯物的润湿性差时,就很难或不能形成微囊。例如,溶解在四氢呋喃-环己烷中的Eurdragit RS不能使活性炭颗粒成囊,但能使重铬酸钾成囊。油滴的表面疏水性已经被证明会影响它们吸收进入复凝聚的小滴,油的吸收直接和小滴界面的亲水亲油平衡值(HLB)相关。改变表面性质的添加剂如表面活性剂可影响丸芯材料的吸收。

3.生物学分布

    关于进入体内微球的处置已有深入研究。微球用放射性元素标记,通过闪烁粒计数法或闪烁扫描法来研究其分布。由于颗粒大小的作用,这项工作主要集中在组织分布研究,结果发现粒径小于7μm的趋于集中在肝脏的网状内皮组织系统中,而粒径在715μm的颗粒趋于集中在肺的毛细血管系统中。各种微球的急性毒性、组织相互作用、细胞相互作用和蛋白质相互作用已经被研究,结果表明微球的毒性是和剂量以及微球大小有关。服用微球后的初期炎症反应是和观察到的中性粒细胞及巨噬细胞出现吞噬作用相一致的。微球影响不同种类细胞和组织的程度可能和所用聚合物的表面性质及粒径有关。例如,已经证实和聚DL-丙交酯微囊结合的纤维蛋白原影响了表面电荷的性质。这种现象和表面疏水性有关,实际上亲水性包衣能减少肝脏和腹膜巨噬细胞对微球的摄取。

治疗上的应用

1.靶向

   用微球和其他胶体载药系统可以使药物在体内靶向特定部位。在本书其他章节有关于胶体输送系统靶向的论述。微球靶向可以是被动靶向、主动靶向、转移靶向或物理靶向。在被动靶向中微球遵循体内的自然分布(依据粒径、外形、表面性质、颗粒的形变和给药途径)。在主动靶向中改变了微球的自然分布(如连接有定位导向剂,像单克隆抗体和外源凝集素)。转移靶向也就是阻断微球的自然分布,例如,部分或全部削弱网状内皮组织系统的细胞功能,否则这些细胞能吞噬微球。物理靶向指在外部影响下实现靶向,例如,通过改变温度或磁场来引导微球到达指定部位。

   靶向程度可通过将药物集中到体内特定区域、特定器官(如肺部)、细胞的特定族(如Kupffer细胞),甚至细胞内结构(如溶酶体或细胞核)来实现。非肠道给药后,与引导微球到达体内特定部位相关的问题在本书的胶体与胶体药物输送一章中讨论。

   用微球也可实现口服靶向。研究发现粒径小于10μm的靶向派伊尔结,小于5μm的微球通过淋巴转运到巨噬细胞内,大于5μm的微球则留在派伊尔结。口服内毒素疫苗微囊后,有效地在内脏淋巴组织中转运并释放。

2.控释

    从微球中释药的速度决定了它们的治疗作用。释放是由药物和聚合物的分子结构、聚合物对降解的抗性、表面积以及微球的多孔性所决定的。储库型输送系统延长了药物在全身循环的停留时间,开始时关注其零级溶出动力学特性,血浆中药物浓度和时间呈线性关系。理想情况是大部分溶出时间内血药浓度与时间无关,在治疗窗内维持最佳血药浓度。

   在多孔聚合物休系中,释药速率受给药装置的表面积控制,表面积和形状直接相关。现已有对从不同几何形状的聚合物体系中释药情况的描述。片状或棒状的比球形的更容易达到零级释放。球形的释药速率可能源自聚合物的扩散或溶蚀。已经对扩散控制的释放进行了深入研究,可用数学方程来描述它。

   微球的内部结构可能因为所用微囊化工艺的不同而不同。储库型微囊有一用聚合物包裹药物的核。在完整的微球中,药物均匀地分散在整个聚合物骨架中。

   用药物从聚合物辅料中扩散的方式来实现对药物从微球中释放的控制,当聚合物溶蚀时包裹的药物开始扩散,并从聚合物微球的孔道中释放出来。如果药物从没有被溶蚀的聚合物中扩散出来,那么释药和微球的表面积以及药物转运到外周环境中的通道长度有关。例如,用减小粒径的方法增加表面积,从而可以导致释药速率的加快。骨架中药物迁移长度可以通过调节微球的载药量来控制。载药量高的微球比载药量低的释放活性成分的速度要快。药物和辅料的理化性质(如相互的渗透性、聚合物的特性、结晶度、增塑剂和填充剂的内含物、聚合物的浓度)会影响药物的释放速率。

2.1储库型微囊的释药

    影响药物释放的因素可以用对最简单系统(储库型微囊)的释药研究来阐明。从这样的结构中药物扩散不仅包括穿过各向同性介质的转运(如溶液中的药物),还包括穿过聚合物膜的转运。穿过聚合物膜的药物转运包括在膜高浓度一侧聚合物中药物的溶解和在降低药物浓度作用下的跨膜扩散。此外,药物转运的驱动力是膜两侧的浓度差,当膜低浓度一侧的药物溶解度降低时,浓度差也趋于减小。因此,溶解性差的药物的溶解速率可能是限制药物释放的重要因素。

   设想一球形储库型装置,该装置中核心物质的热力学行为是不变的,包衣层是惰性、均一且厚度均匀。从Fick定律推出稳态释药速率为

    1

式中:r0ri分别为外、内半径;D为药物的扩散系数;K为分配系数;c为包衣层两侧的浓度差。假设方程(1)右边的所有参数保持恒定,要是核心物质的活性不变,那么c也不变。方程(1)对稳态期积分表明药物是以零级释放。因为药物必须穿过的膜是厚度均匀的,用转运距离和表面积保持恒定可以解释这种释药行为。但如果核心物质的热力学行为不是恒定的,那么药物就以一级释放。

   在释药速率方而,考虑边缘效应也许是必要的。在给药装置表面上较高药物浓度的边缘层会阻碍药物通过扩散释放。在给药装置中,溶解度低的药物和有不规则表面的微粒会使边缘层的影响更明显。从这个简单例子,可以发现,各种因素都影响储库型微粒的释放速率。

2.2完整微型骨架的释药

    在完整微球中,药物的转运距离不是固定的,因为中心的药物比靠近表面的药物转运距离长,因此药物释放速率随着时间成指数下降。

   然而,完整的微球能使药物以近似恒速释放。为了形成类似于储库型微囊的结构,可以增加微球核心的载药量。制备由最合适的颗粒大小(粒径分布)组成的联合体使其达到恒定的药物释放速率。用溶蚀性聚合物制备同时具有最大溶蚀与最小扩散的微球可以使释药速率恒定。尽管这些理论讲起来简单,但用起来很难,因为和很多因素有关,每一个因素都可能使工艺复杂。

3.活细胞的包囊

   微囊已经作为潜在的人造细胞(1964Chang第一次阐述)和固定活细胞的方法被研究。人们研究了人造细胞可能的医学应用,如人造肝脏、人造肾脏和红细胞的代替品。活细胞的包囊已作为无免疫排斥的组织移植方法被研究。因为抗体会引起移植细胞的排异或损伤,为了使高相对分子质量的抗体不能透过,但对于小分子如氧气、营养物质和在内部产生治疗作用的药物(如激素——胰岛素)是可以透过的,包囊的膜必须是半透过性的。包囊过程必须对细胞没有损害并且无苛刻的条件,如在包囊过程中不使用有机溶剂和加热。最终的微囊必须是无菌的、稳定的和可生物相容的。哺乳动物的细胞包囊比微生物细胞包囊要难,因为哺乳动物的细胞膜更易破,并且在包囊过程中必须注意保护。温度、pH、离子强度和溶剂试剂的毒性要严格控制。活细胞微囊化的通常方法是在保护凝胶中包裹细胞,在凝胶滴周围形成永久性的膜。LimSun建立的海藻酸钙凝胶法已经成功用于哺乳动物的细胞。人们设计了一种微囊化系统,该系统既具有易于设定海藻酸盐性质的特点,又具有水凝胶聚合物的稳定性和生物相容性,包括海藻酸-HEMA接枝共聚物。

    固定化胰岛能响应外界葡萄糖浓度并释放胰岛素到全身循环。大量动物研究表明,海藻酸-聚赖氨酸包囊的胰岛在两到二周时间内成功地改善了大鼠的糖尿病症状。

   固定化细胞也被用于生物技术生产蛋白质分子。例如,被包裹的杂交瘤细胞已被用于单克隆抗体的生产中,将单克隆抗体包裹在微囊中,这样相对于在培养基中直接生长杂交瘤细胞更容易收集抗体。微囊容易从培养基中分离,并容易破囊以收集抗体。从培养基中分离抗体有很多纯化步骤,而且每步产品都有损失,损失的程度和处理效率有关。活疫苗也可被包囊。例如,卡介苗被包囊在海藻酸盐聚赖氨酸-海藻酸盐系统中。

灭菌

   用于注射的微球必须是无菌的。无菌操作通常可以达到灭菌的目的。成品不能经受最终灭菌,最终灭菌会破坏输送系统,改变释药模式,或者破坏靶向性。另外,包裹的药物或生物活性物质不能耐受灭菌所需的热量。尽管微球外部的无菌情况可以用平皿接种法加以考察,但考察微球内部是否不受细菌污染就很难了。微球可以被破坏,但这种方法可能引起假阴性或假阳性结果。现在已经建立了一种不破坏微囊的检测方法,这种方法对存在于微球系统内部活生物体的新陈代谢进行检测。

   当微球作为商品上市时,灭菌是许多必须被提到的方面中的一个。最有效地实现产品开发就是要处方和工艺设计同时进行。作为药物转运系统,关于微球工业化生产的出版物很少。