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流化床制粒

引言

     人们己经采用流化床装置进行干燥、制粒和包衣。除了简单的流化床外,能翻滚、搅动、离心和螺旋流动的流化床和有或没有导流管的喷动流化床都已开发用于改良工序的性能。通过简单的流化床生产出来的颗粒通常具有柔软和多孔的特性。这有利于压片过程,因为颗粒容易变形会导致片剂硬化。流化床也成功地应用于药物粒子(包括附聚物和晶体)的包衣。在多种表面修饰方法中,流化床具有简易和自动在粒子表面进行多层包衣的特性。为了有效传输药物,已出现多种实用的制药颗粒系统,包括肠溶-包衣微粒和缓控释释放系统。

   在药剂学领域已确立并得到广泛应用的这些制粒和包衣技术,已延伸到其他领域,如食品工业和农业。然而,现在的流化技术可以加工的粒子尺寸有一个限定范围。将颗粒的尺寸限制到较小的范围,流化床将会有更广泛的应用。以下将从实际应用方面描述流化床方法。

流化床装置

   1介绍了典型的流化床装置。图1a)是一种简单的流化床,通常室底部为圆锥形,致使喷出粒子的流动或多或少取决于锥形室的角度。在制粒过程中,喷雾从流化床的顶端喷入,而在包衣过程中则从切线的方向喷入。从流化床逃逸的颗粒大部分由滤袋捕获,并且通过周期性抖动使颗粒回到流化室内,在制粒过程中,这个过程可以中断也可以不中断流化空气输入或喷雾,但在包衣的过程中通常是不中断的。图1b)是一个典型的翻转流化床例子。图2介绍了自动操作的翻转流化床。流化空气经过转盘和流化室间的狭缝进入。翻转迫使粒子因离心作用流向流化室壁;然后,粒子被空气吹起。这些组成了循环流化床,通过顶部喷雾或切向喷雾模式,湿粒子能在转盘上滚圆和紧实。图1c)是一种典型的Wurster工艺装置,一种配有导流管的喷动流化床。在导流管和主室间的环形部分流化的粒子由于从底部进来的加速气流而吸入导流管内,然后从导流管内喷出。粒子的速度在上面的膨胀室内减慢,致使粒子回落到环形部分的流化床。在循环粒子流动过程中,粒子在导流管中喷雾,同时受到空气喷射。空气喷射能对颗粒施加强大的分隔力。通常,粒子在喷雾的过程中容易成团块或凝结,但是上述的强空气喷射能使粒子分离。Wurster工艺的这些特性相比于其他类型的流化床,能更好地进行更小粒子的包衣或生产出更小的粒子。

 

1 典型流化床的示意图

 

    Geldart提出的流化类型,根据粒度和密度划分。因为药用粉末的粒子密度大概为1.5g/cm3,粒子分类为:大于900μmD型;50900μmB型;2050μmA型;小于20μmC型(Geldart流化图提到的粒子)。AC型粒子具有内聚性和附着性,因此制成BD型颗粒以获得更好的流动性,这是制粒的主要目的。D型粒子因为粒径太大而不能流化,因此只采用旋转包衣锅进行包衣。B型粒子总是表现出沸腾流化,从而产生非均匀的粒子流动。这些是不利条件,因为在喷雾区的这种流动会导致包衣性能低以及产品的不均一性。为了使B型粒子能形成均匀流动,需要不同于简单流化床的流动模式,如在翻转、离心和螺旋流化床以及喷动流化床中所采用的。这就是至今为止开发许多不同类型流体床的原因。A型粒子可以在不沸腾的状态下均匀流化,但是流化的分离力不足以避免凝聚。这妨碍了流化床包衣在工业上应用于这些小粒子,尽管许多研究尝试了小粒子包衣技术。C型粒子由于尺寸小而不能流化。

 

2 自动操作的翻转流化床装置(AgglomasterHosokawa Micron Corp.

 

   当粒子在喷雾下流化或喷出时,喷雾溶液不同程度附聚粒子施加了分离力。分离力和黏合剂或包衣材料的黏合力之间的平衡决定附聚程度,即颗粒大小。每种流化床都能产生其固有的分离力,依赖于操作条件,如气流模式和进口气流速率。过大的分离力甚至能碎裂颗粒核芯。因此,在实际应用中应根据包衣的最终颗粒或颗粒核芯的大小采用最佳的流化床。

制粒和包衣的材料

   1列举了制粒和包衣所采用的典型的黏合剂和包衣材料。水溶性聚合物常用作制粒的黏合剂,而其中的一些也用作包衣材料。因为水溶性聚合物的相对分子质量越高,溶液黏性和粒子间黏合力越大,从而促进了制粒和包衣过程中粒子的增大。

 

1 黏合剂、包衣材料和核芯

注:BMA表示甲基丙烯酸丁酯,EA表示丙烯酸乙酯,DAEMA表示甲基丙烯酸二甲胺乙酯,MAA表示甲基丙烯酸,MMA表示甲基丙烯酸甲酯,TAMCI表示三甲铵乙基甲基丙烯酸氯化物(trimethylammonioethyl methacrylate chloride),VA表示乙酸乙烯,VP表示乙烯替砒咯烷酮。

 

   市场上可得到的广泛用作包衣材料的聚合物分散体,按制备方法可分为三类明:

通过乳化聚合合成的乳液;

通过乳化过程如乳化溶剂蒸发、相转变和改变溶剂得到的伪乳液;

微粉化聚合物粉末分散体。

   Eudragit L30DNE30D是通过乳化聚合法制备的丙烯酸共聚物。这些乳液的粒径在亚微米级别。L30D是丙烯酸乙酯(EA)和甲基丙烯酸(MA/EA 1:1)的共聚物。由于共聚物存在羧基而用于肠溶包衣。NE30D是一种只含有酯成分的共聚物,EAMMA2:1)。NE30D所形成的薄膜软化温度很低,因此在室内条件下也具有柔韧性和扩张性。

   纤维素衍生物不能在乳液中直接合成,因此制备成伪乳液(AquacoatAquatericSurelease)或微粉化粉末(HPMCASEC N1-10F)。伪乳液能做成亚微米级微粒,微粉化粉末平均粒径为几个微米。VAP也以微粉化粉末的形式供应(Coateric)。Eudragit RSRL是由EAMMA作为酯的部分、TAMCI作为亲水性季铵盐的三元共聚物。RSRL分别为1:2:0.11:2:0.2EA/MMA/TAMCl)。因为Eudragit RSRL富含MMA酯成分(EA/MMA 1:2),在室内条件下比NE30DEA/MMA 2:1)具有更高的软化温度,并形成坚硬的膜。在没有添加剂的情况下,EudragitRSRL粉末通过在热水中乳化能很容易地转变成伪乳液。在世界范围内运送水分散体是昂贵的,因此Aquateric伪乳液制成喷雾-干燥粉末供应,在使用前重新分散。

    多种辅料添加到分散体中,作为表面活性剂(吐温80、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯壬基苯醚、十六烷醇和普朗尼克F-68)、增塑剂(二丁基癸二酸酯、油酸和Myvacetg-40)、色素、抗黏剂(烟雾硅胶)、抗凝剂(Myvacet 9-40)、防腐剂(山梨酸)和稳定剂(氨)。图3描述了水分散体的薄膜形成过程。水分散体的薄膜形成机理已经讨论了很长一段时间,并且提出了许多理论。Muroi从基本观点上综述了各种理论。LehmannsteuernagelFukumori讨论了药用途径薄膜的形成理论。在包衣过程中聚合物的融合和薄膜形成可用水中混悬颗粒的湿烧结理论解释,用毛细管压力理论解释不同水饱和度粒子层的情况,用干烧结理论解释干粒子层的情况。

粒子设计及制备

    4表示制粒过程生产颗粒的典型结构。简单的附聚【图4a)】需在流化床中混合药物细粉和辅料细粉,然后从简单流化床顶端喷射黏合剂溶液【图1a)】,再干燥。在这种情况下,因为粒子在流化气流中附聚,通常它们是多孔的。如果需要更为紧实的粒子,可以采用翻转流化床或配有导流管的喷动流化床【图1b)和(c)】。当药物细粉与粗糙粒子载体(表1中的核芯)附聚的时候,就能制备图4b)显示的药物分层附聚物。通常使用翻转流化床,因为转盘的翻转有利于细粉的分层。药物分层附聚物常用于包衣过程中的核心颗粒。

 

3 聚合物水分散体的薄膜形成

 

4 颗粒的结构(a)随机的成团聚集(b)药物层聚集

 

    在众多的表面修饰方法中,流化床最容易生产出每层独立的多层粒子结构、随机多相结构、有序多相结构等(图5)。组合不同成分和层几乎能生产出无数种功能性粒子。例如,下面讨论的热敏型控释颗粒的设计和制备。

5 流化床生产颗粒的结构

 

   基于外界温度激活释放的控释技术能应用于不同的工业领域。例如,药学领域利用病原体和热源引起正常体温(37)偏移,诱发治疗药物从温敏型控释系统中释放。使用体外热源如微波,与癌局部的升温处理结合也能用于温度激活抗肿瘤药物的释放。

   温敏型控释微囊的膜由任意混合如Aquacoat(表1)组成,以聚(EA/MMA/2-羟甲基丙烯酸丁酯)为核芯和聚[N-异丙基丙烯酞胺(NIPAAM]为壳。图5显示了具有随机两相结构的膜的例子。发现微囊可温敏性释放水溶性药物。图6解释了机理。当温度在30~50逐步变动时,微囊表现出开启-关闭的脉冲式释放。这种开启-关闭响应是可逆的。

6 利用聚(N-异丙基丙烯酰胺)的凝胶塌陷效应制备被动温敏型释放药物的粒子的结构示意图

   此外,这种温敏型微囊也可用其他已证实的药用辅料制备。众所周知,羟丙基纤维素(HPC),是一种普遍使用的黏合剂和包衣基质(表1),其临界溶液温度(LCST)在44附近,离开LCST时水溶性发生明显变化。具有HPC层的被动温敏型药物释放微囊可以利用这种由LCST现象产生的温控可逆性溶解/沉淀过程制备(图7)。这是具有多层统一结构的微粒的情况(图5)。当温度接近LCST时,具有三明治式HPC层的微囊释放速率大幅减少:50时的释放速率大约为30时的1/10。相反,微囊外没有包裹乙基纤维素的不表现出被动温敏型释放:药物释放速率随温度的升高而增大。

7 被动温敏型药物释放的粒子

 

   不像目前已有的多种毫米级装置,在这里提到的微粒直径为100μm左右,估计的膜厚度只有几十微米。将这种小尺寸温敏型材料包入微囊膜,能对温度变化产生尖锐的释放速率变化。这可能就是微粒包衣技术的优点之一。上述膜结构设计比传统的微囊化方法更灵活。

结论

   如本章证明的,采用流化床技术和装置连同适当的材料、精心设计的处方和粒子结构能制备功能强大的粒子。然而这种方法具有不可避免的粒子大小限制,因为使小于20μm的粒子保持稳定的循环或流化依然是困难的。为了扩大流化床的应用,需要一些新的或改良的流化技术。