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溶出度的研究应用


     溶出度是指在规定介质中,一定条件下,药物从片剂或胶囊剂等固体剂型溶出的速度和程度。而溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。自1967年由美国首先介绍溶出度试验后,溶出度的研究得到迅速发展,现已成为制药工业质量控制项目之一,成为评价制剂处方和生产工艺的一种手段,以及评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度的一种方法。美国、英国、日本先后在药典中收载,现行的《中国药典》2000版(cp2000)中有183种制剂规定了溶出度检查。目前,对溶出度研究最多的是片剂和胶囊剂,包括缓释制剂、控释制剂、速释制剂、复方制剂、肠溶制剂、中成药、结肠靶向制剂、栓剂、膜剂、胃漂浮片、脉冲片、β-环糊精包合物、透皮控释贴片、固体分散体、水性分散体、微球、滴丸、微囊、微丸、凝胶溶液、外用制剂等的研究。从溶出度的研究应用看,主要集中在以下几个方面:
    ■用于衡量固体制剂的质量对于药品质量控制来说,体外溶出度试验主要有两个作用:一是作为药品质量控制手段,二是制定药品标准。崩解度合格的同一制剂的不同产品,药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度,因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。西药片剂、胶囊剂早已将溶出度测定作为常规的质控方法,《美国药典》(usp21版中检查溶出度的品种有370种,23版增加到458种;《中国药典》(cp1985版仅有7种,2000版增加到183种。对中药溶出度的研究也日益增多,将其作为评价中药口服固体制剂的质量及考察剂型、工艺、辅料的合理性的一个客观指标。以新癀片为对象,就对加有吲哚美辛的新癀片进行了溶出度测定,探讨中药对西药溶出速率的影响。可见,对于控制药品质量来说,溶出度试验起着不容忽视的作用。
    ■用于评价固体制剂的体内生物利用度溶出度检查法是各国药学工作者都在致力发展研究的一种特殊的体外试验方法。当药物的体外溶出特性与体内吸收特性呈显著性相关时,可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。如对布洛芬缓释胶囊进行体内血药浓度及体外溶出度的相关性研究,可发现其体内吸收与体外释药具有较好的相关性,因此可根据体外释放结果,推测体内的吸收情况。溶出度测定能有效地区分同一制剂生物利用度的差异,因此不仅越来越多的片剂和胶囊剂要检查溶出度,有些栓剂也要测。对于不同药物选择尽可能接近体内状态的方法,可得到更好的体内外相关性。比较磷酸苯丙哌林缓释片与咳快好普通片单剂与多剂双交叉试验的生物等效性及体内外相关性,可发现缓释片体内吸收与体外释药具有较好的相关性。
    ■用于评价和筛选制剂工艺、处方和剂型在口服固体制剂的研制中,借助溶出度数据对每个新处方、剂型和工艺进行筛选评定,可避免在研制工作中的盲目性。通过相似因子法进行两制剂或两种以上制剂的溶出度评价,以确定它们与对照药品是否相似,从而可筛选出合理的处方和处方工艺,保证研制产品的质量。如通过溶出度的测定,得知口腔用新剂型甲硝唑微栓既能起速效作用,又具有一定的缓释作用,为临床用药提供了依据。运用人工神经网络技术对硫酸沙丁胺醇渗透泵片进行配方优化,得到了满意的溶出曲线,表明人工神经网络在药物配方优化技术中是非常有用的。通过研究载体、辅料、剂型等对药物溶出度的影响,能科学地筛选出辅料的品种、最佳处方和最佳剂型。而考察不同的生产工艺对溶出度的影响,对开发新产品、设计新工艺是非常必要的。随着科学的发展,测试仪器和检测方法的不断更新,药物溶出度的测定已越来越引起药物科研人员的重视。溶出度试验的不断改进和完善,测定品种数目的不断增加,以及设备更趋于自动化,对于指导新药研究、提高药物研制水平和指导临床合理用药都具有重要的意义。     微丸是指直径小于2.5 mm的各类丸剂,可根据不同需要将其制成速释或缓释微丸。目前研究的重点是缓释微丸,缓释微丸是由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包控释膜而成。微丸可压制成片,也可将微丸装于胶囊中制成胶囊剂。现在国内外许多公司都生产这种制剂,如中美史克公司生产的康泰克(Contac)缓释胶囊,中国药科大学制药厂生产的阿司匹林缓释胶囊,1997年我国卫生部批准的进口药品双氯芬酸钠缓释胶囊(Olfen-100)等。缓释、控释微丸是国际上迅速发展的一种新剂型,它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及病患者的欢迎,市场前景非常看好,将成为缓、控释制剂发展的一大趋势。它具有许多其他口服制剂无法相比的优点:1 可通过控释微丸包衣制成缓控释制剂;2 在胃肠道分布面积大,生物利用度高,刺激性小;3 由于粒径小,受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等);4 控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度,并维持平稳、长时间的有效浓度,血药波动小;5 微丸的流动性好,大小均匀,易于处理(如包衣、分剂量);6 改善药物稳定性,掩盖不良味道;7 适合复方制剂的配伍;8工艺简单适合工业大生产的要求。 
    随着制剂设备、工艺及辅料的发展,近年来,缓释微丸有了很大发展。本文从微丸的制备、辅料等方面介绍其进展情况。 
    1 缓释微丸的释药机制 
    1.1 蜡质、不溶性高分子骨架微丸释药机制 这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子为骨架,水分不易渗入丸芯,药物的释放主要是外表面的磨蚀-分散-溶出过程,影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢,故较适用于水溶性药物。
    12 含致孔剂的包衣膜释药机制 通常将药物制成丸芯,再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中,当衣膜与胃肠液接触时,致孔剂溶于水(但不是全部溶于水,另一部分因被膜材包围,不能与水接触),形成许多微孔,水份渗入片芯,形成药物饱和溶液,从而达到近似零级释药过程。零级释药速度常数Kro[“漏槽”条件(sink condition)]为: 
Kro=Dm/tr=PB.A.CS/d
其中Dm为维持剂量;tr为制剂在胃肠道中的停留时间;PB为包衣膜渗透常数;CS为药物溶解度;A为所有小丸的包衣膜面积;d为包衣膜厚度。经推导可得:r=3Dm/A(r为小丸半径)。故可通过控制小丸半径、衣层厚度及致孔剂含量来调节微丸的释药速度。在释药后期,随药物不断减少,药物达不到饱和,释药速度随浓度变化而呈一级释药。
    1.3 树脂型微丸释药机制 利用药物交换到树脂上,经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用。 
    1.4 脉冲释药微丸释药机制 脉冲释药系统(pulsatile release system)以定时控制方式在胃肠道特定部位(如胃、结肠)释药,其释药方式符合人体昼夜节律变化,是近期药物制剂研究的一个新领域。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统(time-controlled explosion system,TES,这种微丸从内到外分为四层:丸芯-药物层-膨胀层-水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂,从而触发药物释放。可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞(lag time)。 
    2 微丸的制备 
    21 包衣锅制备微丸 此法是比较传统的制备方法。将药物与辅料粉末混合均匀,加入粘合剂制成软材,过筛制粒,于包衣锅中滚制成小球,包衣后即得所需微丸。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法:将红霉素与辅料充分混合,湿法制粒,于包衣锅中以一定转速滚制成丸,干燥后再包肠溶衣即得。
为了改善微丸的圆整性,可采用“丸模法”:以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”(空白丸芯),以水为粘合剂,加入药物与辅料滚制成含药丸芯,干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸,再包上薄膜衣即可。22 沸腾床制粒包衣法制备微丸 将药物与辅料置于流化床中,鼓入气流,使二者混合均匀,再喷入粘合剂,使之成为颗粒,当颗粒大小满足要求时停止喷雾,所得颗粒可直接在沸腾床内干燥,微丸的包衣过程也可同时进行,即制粒、干燥、包衣一步完成。在整个过程中,微丸始终处于流化状态,可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。主要设备为Wurster装置。其优点为:① 缩短操作时间;② 所得微丸大小均匀、圆整,粒度分布窄、无粘连;③ 微丸衣层厚度均匀。国外主要设备有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.3 离心造粒法制备微丸 将母核输入到旋转的转子上,利用离心力与磨擦力形成母核的粒子流,再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中,颗粒最后滚制成圆整型较好的微丸。
    2.4 液相中制备微丸 在液相中高速搅拌含药颗粒,制成了维生素C微丸,所得微丸成球性好,粒度分布窄。
我国于80年代初引进了一项新技术:液相中药物球形结聚技术,即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。它又可分直接球形结聚法(将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚)和结晶球形结聚法(药物先溶解,再结晶,在结晶的同时发生凝聚)。此技术的优点为:① 整个操作过程在液相中完成,操作简单,仪器要求低;② 缩短了操作时间;③ 实验条件(辅料、方法)选择范围大。 
    2.5          振动喷嘴装置法制备微丸 将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。微丸大小取决于喷嘴的口径、振动频率及振幅。丸芯必备的条件为:① 室温为固态,加热为液态;② 丸芯不溶于冷却液,不扩散;③ 密度大于冷却液。 
    26          挤出-滚圆法制备微丸 
挤出-滚圆法(extrusion-spheronization)是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀,通过挤出机将之挤成条柱状,再于滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形,最后进行干燥、包衣。
此法为一种较新型的制丸方法,国外文献常可看到,用此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。所需装置主要有挤出机和滚圆机。挤出机可使捏合后的湿物料挤成圆柱形,滚圆机可使挤出圆柱形物料滚制成球形。它具有:造粒时间短(一批料只需3分钟)且成品率高(成品率基本可达100%)无需筛选,颗粒直径可调节,球粒内组分分布均匀等优点。 
    27 熔融法制备微丸 熔融法(melt pelletization)是指通过熔融的粘合剂(binder)将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸,再将微丸包衣制得。此法尤适于对水、热不稳定的药物。用此法可得到粒径为0.52.0 mm的微丸。熔融制粒法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合剂通常熔点小于120℃并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用。
熔融高速搅拌混合制粒法(melt pelletization in a high shear mixer)主要步骤为:在一个高速搅拌器中,在操作温度高于粘合剂熔点的条件下,将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。 
流化熔融制粒法(fluidized melt-granulation)步骤为:向母核(nucleus)、药物、辅料粉末混合物中通入热空气,加热至母核熔点以上,同时保持混合物颗粒处于悬浮状态,此时在熔融的母核与粉末之间产生粘合力(adhesion),随着粉末不断加入,粒子越来越大至一定粒度,然后再通入室温空气冷却即可。孕石爱雄等[18]研究了其造粒机制及物料的物化性质对粒子成长的影响,发现:熔融母核的粘度越小,粒子成长越快;母核的形状、大小影响粒子的形状、大小;在母核与被造粉粒间存在最佳混合比并且此混合比取决于它们的表面积大小。 
    3 微丸的辅料 
制备微丸所用辅料主要有阻滞剂、粘合剂、薄膜材料、增塑剂及致孔剂等。 
    3.1 蜡质及不溶性骨架材料 这类辅料主要有乙基纤维素(EC),PVC,聚丙烯聚硅氧烷等。蜡类有蜂蜡、蓖麻蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油一(二、三)硬脂酸蜡和十八醇等。Zhou 
    3.2 熔融粘合剂 主要用于熔融法制粒,这类粘合剂有蜡类、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。
    3.3 薄膜材料
    331 肠溶衣材料 主要有虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)等。CAPpH大于6时溶解。Eudragit应用较为广泛,它可分为ELSRLRSE30DL30D等类型,E型在pH值小于1的介质中溶解;L型和S型分别在pH6pH7以上的介质中溶解;E30D型在酸碱中均不溶解,但具有渗透性;L30D型在pH6以上的小肠液中溶解。国内产品Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ号丙烯酸树脂分别与国外产品Eudragit L30DLS相当。 
    332 水溶性材料 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。
    333 不溶于水的材料 乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素等。
    334 水分散体薄膜包衣材料 常用有丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散体、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体(HPMCAS)等。如Dyer等[15]研究了水分散体包衣材料对布洛芬释药速率的影响,发现这些水分散体可延缓药物释放。
    34 增塑剂
    341 水溶性增塑剂 丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)等。
    342  非水溶性增塑剂 甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等。
    35 致孔剂 主要有亲水性液状载体(甘油、PEG200);电解质(NaCl,KCl,Na2SO4等);糖类(乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖);表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等);高分子( PEG,PVP);微晶纤维素;少量亲水凝胶(HPMC35CPS)、CMC、西黄蓍胶),成泡剂(碳酸盐,碳酸氢盐等)。 
    20001213日,国家药品监督管理局正式批准上海爱的发制药有限公司生产药物缓释微丸,这标志着我国缓释微丸进入大工业生产的阶段。缓控释微丸以其释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等特有的优点受到人们的关注,成为口服缓控释制剂的发展方向,随着研究的深入及设备的完善,缓释微丸将有更广阔的前景。 
    我国控缓释制剂药物市场调查():挡不住的魅力 
    目前,世界医药界对新释药技术的开发如火如荼。据IMS咨询公司估计,新型给药系统的药物销售额已经占到整个药品市场的10%,预计到2005年将扩大到全球药品市场的20%,其中控缓释类制剂约占新型释药药物50%以上的比重。在国内,随着康泰克、芬必得、洛赛克等药品的畅销,人们对控缓释药物的认知逐渐增强,其市场也不断扩大。 
    为了促进中国药品制剂的发展,本报委托北京美兰德医药信息咨询公司,通过资料收集、对医药专家和企业进行访问等方式,就控缓释类制剂药物的市场状况进行了专题调研。本将分三次刊登有关重要调研内容。 
    国外在上世纪50年代末开始研制口服控缓释制剂,70年代后获医学界认可上市的该类药物品种逐渐增多。我国在上世纪70年代末和80年代初开始研制口服控缓释制剂。现有规格不同的控缓释制剂药品达数百种,其剂型已有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式,其中以口服控缓释制剂发展最快。从现有剂型服药后的治疗效果来看,控缓释药物服用方便,可减少病人用药次数,保持病人体内血药浓度平稳、持久有效,在口服药物中极具竞争力。 
    控缓释制剂是目前发展最快、产业化水平最高的新型药物制剂 
    控释药物与缓释药物的不同之处在于控释制剂与缓释制剂均能控制药物释放速度,减少或避免血药浓度的“峰谷”波动,使药物较平稳地持续发挥疗效。但是它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于在特定的生理状态如定时控制药物释放及其浓度,缓释制剂侧重于长效稳定的浓度。两种药物针对体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同,控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素,更符合药物充分利用规律。但由于二者区别并不十分明显,因此大多数时候对其名称并未严格区分,统称为控缓释药物。 
与以往的常规给药相比,控缓释制剂的主要优点有:在体液内长期保持有效治疗浓度;减少给药次数,方便患者服药;减少血药浓度的峰谷现象,降低毒副作用,提高疗效;增加药物治疗的稳定性,采用多种药物联合应用,减少耐药性产生;减少药物剂量,采用特定靶器官直接释药,避免全身副作用。 
    由于这些优点,控缓释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂,是目前国际医药领域发展最快、产业化水平最高的新型药物制剂。
以主要用于支气管哮喘及心脏性哮喘的茶碱类药物为例,世界上茶碱最早合成于1900年,我国最早于1961年由上海万代药厂开始生产。茶碱虽对呼吸道等平滑肌有较强的直接松弛作用,但常因过高的血药浓度引起不良反应,如头晕、失眠、心悸、心律失常或血压下降等。而采用缓释制剂则很少出现上述症状,缓释辅料使药物在胃肠道中缓慢均匀地释放,吸收后血药浓度平稳,茶碱缓释片或缓释胶囊的一次性给药,能稳定和维持有效血药浓度达12小时以上,药效时间长,生物利用度高,延长了给药时间间隔,减少了给药次数,患者服用方便。 
    按照生物节律最佳时间脉冲释放药物,成为控缓释制剂发展趋势 
    多种疾病都要求药物能够持续发挥作用,以保证有效的血药浓度达到治疗效果,同时还要减少并发症的发生和减轻人体耐药性。如对糖尿病人,要求保证血糖浓度稳定于正常范围,这对于维持正常的人体代谢、胰岛素分泌以及其他器官如心脏、肾脏、神经功能正常都具有积极的意义。 
此外,许多疾病的发生以及临床用药都与昼夜节律及人体的生物钟存在一定关系,一方面,许多疾病的病情都存在昼夜波动现象,例如哮喘、心绞痛、胃酸分泌过多、偏头痛、癫痫、癌症、关节炎和风湿病等,都在夜间发作比较频繁和剧烈;另一方面,疾病的昼夜节律还会引起治疗药物的体内药动学和药效学的昼夜变化。针对这种情况设计相应的缓、控释制剂,就可以达到在不同时间都能够维持均匀、平稳的血药浓度,促进疗效的发挥并方便患者服用的目的。近年来,按照生物节律在最佳时间脉冲释放药物,达到最佳疗效和最小不良反应,避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生,已经成为控缓释制剂发展的一种趋势。 
    辅料是调节药物释放速度的重要物质,辅料与剂型发展密切相关 
    控释、缓释制剂的制备原理主要是基于溶出速率的减小和扩散速率的减慢,从而达到缓释和延长疗效的目的。在药物溶出速率的控制上,常用高分子材料作为阻滞剂或缓释剂骨架,或者把药物制成溶解度小的盐类或酯类,有时也制成水包油粉末乳剂或包衣粉末混悬液以延缓药物的释放。从延缓药物的吸收来考虑,则可制成油溶液、油混悬液、粘稠水溶液、水不溶性盐及植入剂等。 
在控缓释制剂中,高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中不可分割的组成部分。控缓释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关,但起主要作用的是新辅料的开发与应用。缓释或控释制剂的辅料是调节药物释放速度的重要物质,制备控释和缓释制剂需使用适当辅料,使制剂中药物释放量和释放速度达到医疗要求。因要确保药物以一定速度输送到病灶部位并在组织中或体液中维持一定浓度,获得预期疗效,并减小药物的毒副作用,所以辅料与剂型的发展有密切联系。 
    控缓释制剂常用的技术有膜控释和骨架控释技术,而高分子交换树脂和渗透泵技术要求高,不易推广。便于实现工业化生产的新技术有:多层缓释片和包衣缓释片技术、一次挤出离心制丸工艺、药物与高分子混溶挤出工艺、不溶性高分子固体分散技术等。 
    近年来新型高分子材料的研究和应用使控缓释制剂步入了定时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药新途径,出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型控缓释制剂。 
    缓释胶囊由于采用了先进的微丸技术,与普通缓释片相比,可拆分服用,易于吞服;均匀分布,降低药物的局部刺激;排空模式规律均匀,因而具有更好的有效性、安全性和依从性,也更符合药物经济学理论。 
    值得注意的是,由于控缓释药物所含药量大,制剂工艺技术相对复杂,各种因素都可能对此产生严重影响,甚至导致比普通制剂更严重的危险,因此控缓释制剂只有经过长期大量的临床试验,其稳定性、可靠性、安全性才能被认可,才能提供临床使用。 
    控缓释制剂成为大企业制订产品策略时的重要选择 
    传统的多次、多量服用药物会给病人造成许多不便,而控缓释药物一日一次或一日两次的服用方式,不仅方便了病人,而且有效减轻了病人服药的痛苦。所以,这类药物受到了市场的高度认可,并已成为世界很多大企业制订产品发展战略时的一种重要选择,因为通过采用这种新剂型可以帮助企业延长产品的专利保护期和拓宽产品线。 
目前世界上许多畅销药物多为大制药公司的专利产品,在专利期内,企业可以由于专利保护获得巨大利润,而在专利失效之后,仿制药物增多,导致利润迅速下降,竞争加剧。这时企业需要制订其知识产权策略,如通过赋形剂、化合物的改变,采用控缓释技术,增加药品复方,改变给药方式等,尽可能长地保护药品或为下一个创新药物的面市争取时间。 
此外,增加产品剂型也有利于细分市场,拓宽产品线。如北京诺华公司的扶他林系列药品,在一个商品名下有片剂、胶囊剂、乳膏、缓释制剂等多种剂型,给消费者提供了充分的差异性选择余地,可以满足不同消费者的需要,增加消费者对于该品牌的忠诚度,从而有利于产品占领市场      微丸(pellets)是指直径小于25mm(0515mm)的各类丸剂[1],可根据不同需要将其制成速释或缓释,也可进一步压制成片剂胶囊剂等。微丸制剂在我国有很长历史,如“六神丸”等均有微丸制剂的特点,最早的制备工艺是手工泛丸,如中药水泛丸。随着制剂设备、工艺及辅料的发展,近年来微丸有了很大发展,生产由手工制造,发展到半机械化制备和全自动化制备。本文从微丸的类型及成型技术方面介绍其在中药制剂中的进展情况。 
    1 中药擞丸的特点 
微丸外形美观,流动性好,大小均匀,重量差异小,易于压片、装胶囊、包衣、分剂量等;靠外力制备,内部坚实,含药量大;非常易于包衣,可以减少和外界空气接触,改善药物稳定性和中药易吸潮的特性,减少某些药物刺激性和掩盖其不良味道;在胃肠道分布面积大,生物利用度高,在胃内滞留时间长。对胃及十二脂肠上部有吸收区域的药物,微丸具有更高的生物利用度[2] ;粒径小。受消化道输送食物节律影响小;易制成缓控释制剂,采用不同释药速度的多种小丸混合,可制成控释微丸,使血药浓度迅速达到疗效浓度,缓释制剂维持血药平稳、长时问的有效浓度,血药波动小;适合复方制剂的配伍。 
    2 中药微丸的种类 
根据释药速度的不同,可将微丸分为速释微丸和缓控释微丸,其中缓控释微丸包括骨架型、脉冲型和不溶衣型微丸。目前,在中药制剂的应用中多为速释微丸。 
    21 速释微丸和传统中药微丸   药物与一般制剂辅料(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)制成的具有较快释药速度的微丸,30min溶出度不得少于70%,处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂,以保证药物的快速溶出。普通微丸和中药水丸多属于此类。中药水丸又称水泛丸,指药材细粉(能过56号筛)用水或按处方规定的酒、醋、药汁等为赋形剂泛制而成的丸剂。大量生产多用泛制锅,小量制备可用涂桐油或漆的光滑不漏水的圆竹匾筛手工泛制。清气化痰丸(胆南星、半夏、瓜篓仁霜、黄芩、苦杏仁、陈皮、枳实、茯苓)用生姜汁水为赋形剂泛制。随着新技术的应用,开发出了新型中药微丸,如葛根芩连微丸。 
    22 骨架型缓释微丸  药物加脂肪或蜡类物质和其他难溶基质制成具有缓释性能的微丸。邹英华[3]等用新辅料甲壳胺(CS)与三聚磷酸钠(TPPNa)发生聚合反应,生成复合骨架材料,以双氯灭痛为模型药物,制备缓释复合骨架微丸。 
    23 脉冲型微丸  孙殿甲[4] 等报道制备盐酸去氢骆驼蓬碱pH敏感型脉冲释药胶囊,将速释微丸和脉冲释药微丸按一定比例混合装入胶囊中即得脉冲释药胶囊。采用模拟人体胃肠道pH变化的溶出介质对脉冲释药胶囊的释药行为进行评价。宋洪涛[5]等制备硫酸沙丁胺醇脉冲控释微丸。采用挤出滚圆法制备载药丸芯,使用低取代羟丙基纤维素为溶胀性材料,并加入0052molL SDS为内包衣溶胀层,乙基纤维素水分散体为外包衣控释层制备脉冲控释微丸,在模拟人体内胃肠道pH值变化条件下达到了时滞为45h,时滞后15h累积释药80%以上的脉冲释药效果。 
    24 不溶衣型微丸 张瑜[6]等以丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D(15)为包衣材料,采用加速试验法考察,释药稳定性好,有良好的零级释药特征。 
    3 中药微丸的制备技术 
传统水丸多用包衣锅生产,近年来新开发的中药微丸多用离心造粒法和挤出滚圆法,也有使用流化床法。 
    31 包衣锅制备微丸 
    311 普通包衣锅制备微丸 工艺流程为原料的准备,起模,成型,盖面,干燥,选丸等。其中起模系指制备丸粒基本母核的操作,有直接起模和湿粉制粒起模。盖面系指将已经加大、合格、筛选均匀的丸粒,再用适当材料继续操作至成品大小,并将药粉全部用完,使丸粒表面致密、光洁、色泽一致的操作,即前述的水丸。为了改善微丸的圆整性,可采用“丸模法”:以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”(空白丸芯),以水为粘合剂,加入药物与辅料滚制成含药丸芯,干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸,包薄膜衣即可。刘纪萍等[7] 以淀粉小球为母核,加入主药与淀粉于包衣锅中滚制成小丸,再与缓释微丸混合得到控释微丸。 
    312 离心造粒法制备微丸(改进型包衣锅) 此法是近年来应用较多制备微丸的方法。将母核输入到旋转的转子上,利用离心力与磨擦力形成母核的粒子流,再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中,颗粒最后滚制成圆整型较好的微丸。戚秋朋[8]等采用此法制备了万氏牛黄清心微丸,并以粒径分布、休止角、松密度为指标考察了影响微丸成型的因素。王文刚[9]等用微晶纤维素(MCC)以离心制粒工艺制备微丸,并确定影响离心制粒工艺的处方,和对颗粒结聚影响较大的工艺参数,如粘合剂用量、主机转速、粘合剂加入速度和滚圆时间。 
    32 流化床法制备微丸 
将药物与辅料置于流化床中,鼓入气流,使二者混合均匀,再喷入粘合剂,使之成为颗粒,当颗粒大小满足要求时停止喷雾,所得颗粒可直接在沸腾床内干燥,微丸的包衣过程也可同时进行,即制粒、干燥、包衣一步完成。在整个过程中,微丸始终处于流化状态,可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。其优点为:操作时间短;产品大小均匀、圆整、粒度分布窄、无粘连;微丸衣层厚度均匀。国外主要设备有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及VectoFreund流化床等。娄晟[10]们等采用流化床制备甲硝唑控释微丸,以NaHCO3 作产气介质,产生浮力,以EC为主要成膜材料,控制药物释放。 
    33 旋转离心技术制备微丸—— 挤出滚圆法 
(extmsionspheronization)
此法是将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀,通过挤出机将之挤成条柱状,再于滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形,最后进行干燥、包衣。所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。陈大为[11]等用挤出滚圆法制备灯盏花素骨架型缓释微丸。 
    34 其它方法 
    341 液相中制备微丸  液相中药物球形结聚技术,即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。它又可分直接球形结聚法(将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚)和结晶球形结聚法(药物先溶解,再结晶,在结晶的同时发生凝聚) 
    342 振动喷嘴装置法制备微丸  将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。微丸大小取决于喷嘴的口径、振动频率及振幅。丸芯必备的条件为:室温为固态,加热为液态;丸芯不溶于冷却液,不扩散;密度大于冷却液。 
    343 熔融法(melt pelletization)制备微丸  通过熔融的粘合剂将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸,再将微丸包衣制得,适于高熔点和对热不敏感的药物。粘合剂通常熔点小于120℃并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用。此法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。前者主要步骤:在一个高速搅拌器中,在操作温度高于粘合剂熔点的条件下,将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。后者步骤:向母核、药物、辅料粉末混合物中通入热空气,加热至母核熔点以上,同时保持混合物颗粒处于悬浮状态,此时在熔融的母核与粉末之间产生粘合力随着粉末不断加入,粒子越来越大至一定粒度,然后再通入室温空气冷却即可。尔艳[12]等以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂,成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐,降温整粒可得圆整的缓释微丸。 
    4 结语 
中药浸膏所含成分复杂,吸湿性强。口感较差,将中药制成圆整的微丸,再进一步包衣,可以提高中药的产品质量。保障其稳定性。微丸的成型易于控制,生产设备较简单,容易适应制药工业生产的要求。 
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[12]尔艳。王洪光,林晓.溶融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸[J].沈阳药科大学学报,200118(4)247250