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浅析制药粉体工程技术的现状与发展趋势

浅析制药粉体工程技术的现状与发展趋势 

 郑国珍 

  重庆科旭制药机械设备制造有限公司 

摘要:从制药粉体工程技术的全新理念入手,以制药粉体工程技术中的粉碎、分级、分离及相关技术 ;混合、搅拌、分散及相关技术;造粒及表面改性技术为切入点,阐述了其发展趋势及应对措施。 

    关键词:制药粉体工程技术:制药粉体机械:现状:发展趋势:应对措施。 一、制药粉体工程技术   
   
什么是制药粉体工程技术?它包含制药过程中药物(含辅料)及其中间物料呈粉状固相、液固两相(含分子态)、气固两相、气液两相、气液固三相等等状态时进行作业的装备、材料与技术,它包含有:制药粉体机械,粉体过程工艺技术,专用的功能性粉体材料及检测用装备。分为:  
    1
.制药粉粒体机械含: 
   
粉碎、解碎;分级、分离;磁选;集尘、清扫;贮槽、给料;输送;干燥、冷却;造粒、包覆、表面改性、复合化;混合、搅拌、分散;结晶、乳化、溶解;提取、萃取;过滤、压榨、脱水、浓缩、膜分离、离心分离、控温分离;混炼、捏合;成形、制片;反应;包装、充填、计量、开袋,等等。 
    2. 
粉体物性测定及试验室研究用设备:它是制药过程检测进行质量控制及研究开发的设备。  
    3. 
粉体机械用附属设备及材料    
    4. 
制药粉体工程自动化装置及检测、计量传感装置     
    5. 
医药食品功能性粉体材料       
    6. 
制药粉体过程工艺技术      
   
而制药粉体过程工艺技术是制药粉体工程技术的核心,粉体过程工艺技术的开发是多学科的综合。在任何国家,药物的配方可以公开,但制药粉体过程工艺技术却是不公开的。对于企业来说该技术是绝密的,是不可能通过购买设备时购入的。  
   
二 制药粉体工程技术的现状 
   
改革开放以来,我国的制药工业发展十分迅速,目前为止已有5000多家药厂
 
符合“GMP”标准获生产许可证,中国已进入世界药品生产大国行业,但由于我国新药研究与开发基础薄弱,拿不出以自主知识产权为核心的技术药品,这就决定了我国药厂主要生产品种是以普药、仿制药为主。 当然,制药粉体工程技术也如此。 
制药机械企业基于资金人材的制约,大多数企业技术开发能力不足,甚至无开发新产品的能力,只有靠传统品种翻版,企业之间相互低档次产品的搬抄,因而机械产品趋同化严重:产品生产数量大,品种少不能涵盖制药新技术要求的范围;再就只能走仿制捷径,但在用材、加工工艺和配置上又都存在问题,加之部分药机企业的管理及技术人员对“GMP”的肤浅认识,导致制药机械上不了档次,这就阻碍了药机更新换代的进程,阻碍了药机的发展。也制约了制药粉体工程技术的发展。 
   
仅就以下几方面作简单分析 
    1
粉碎、分级、分离及相关技术      
   
超微粉是药品提高药效的基础,西药微粉化可提高药物的生物利用度,降低用药量;中药也如此,细胞级微粉碎后,细胞破壁,可大幅度地提高药效。中药的超微粉碎,主要是指细胞级微粉碎。动植物药的主要药效成分通常分布于细胞内与细胞间质,且以细胞内为主。当细胞破壁后其细胞内有效成分暴露出来,所以药效大幅度地提高,而当前能进行此项工作的设备仅有振动磨、球磨机及行星磨三种。由于球磨机生产效率低,粉碎时间长,一般不可采用;行星磨虽然生产效率高,但单机容量太小,且使用不便,所以也不采用;对于振动磨却少有研究。一般带筛的粉碎设备不能将药物全粉碎,同时还产生料头,虽然用筛可分出细物料,但无法粉碎的料头却带走药物的部分有效成分,使细物料不完全符合药物应有的全成分。此类设备可用于无机物或西药粉碎。用于中药,对药品生产品质有重大损害。采用气流粉碎机却无法达到D503μm,该机只能是微粉碎设备,并且粉碎纤维性、韧性的物料非常困难,尤其在粉碎作业时相对高速的气流,会将药物的挥发成分带走,造成药效损失,所以该机只适合具有一定脆性的物品微粉碎,或矿物类物料的粉碎,不适用于动植物药材的超微粉碎。  尤其是复方中药的粉碎; 因而选择合理的粉碎设备对中药超微粉碎是非常重要的。  当前德国、日本对动植物药的超微粉碎均选用振动磨。且振动磨已有一、二、三代,也只有第三代振动磨是高效超微粉碎设备。它用于孢子结构的植物(粒径仅10μm)如灵芝孢子粉的破壁可在很短时间完成,其破壁率达99%,对于任何中药材均可进行超微粉碎 
    2
混合、搅拌、分散及相关技术  
   
混合是以固体颗粒为主,与少量液体或另外固体颗粒均匀混合的操作过程。而衡量混合质量的尺度是混合程度或称混合均匀度,表示混合物均一性的特性指标与理论标示量的偏离程度的量化指标。是衡量混合质量的唯一量化指标。当前,国内使用的混合机种类繁多,有槽形混合机、回转式混合机、V形混合机、双锥形混合机、滚翻运动混合机、摇滚运动混合机、三维混合机、行星锥形混合机、料斗混合机、固定式料斗混合机、周转料斗混合机。都属于重力式混合机,生产的厂家也不少,但在翻阅了30多家混合机生产厂的样本资料后,发现对于这样重要的特性指标,无一提及,更谈不上验证。而对于影响混合的因素: 
   
⑴ 固体粒子性质。包括粒子粒度与粒度分布、粒子密度、松散体积密度(或称堆积密度)表面性质、静电荷、水分含量、脆碎性、休止角、流动能力、结团性。 
   
⑵ 混合机的性质。包括机身尺寸和几何形状、所用搅拌部件的尺寸和几何形状及清洗性能、进料口的大小与部位、结构材料及其表面加工质量、进料与卸料的装置性能。设备的几何形状和尺寸直接影响了粒子流动的式样和速度,混合机加料的落料点位置和机件表面的加工情况都影响着粒子在机内的运动,混合料内各组分进入混合机的次序也是影响的因素,混合机的转速影响着粒子的运动和混合速度,加料的方式如采用同时加入的方式是有利于混合的。 
   
⑶ 运转条件。运转条件包括混合料内各组分的多少及其占据混合机体积的比率,各组分进入混合机的方法、次序和速率,搅拌部件或混合机容器的旋转速率以及防止阻碍随机完全混合的分料作用等就更是缺少深入的研究,只是企业之间相互的搬抄。 
    3
造粒、复合化及包覆  、粒子设计及表面改性技术 
   
造粒:
   
是将药物、药材提取物或药材细粉与适宜的辅料经混合制成一定粒度的干燥颗粒状制剂的过程,现有的造粒技术主要分为湿法造粒: 是将粉状物料与一定量的粘合剂(湿润剂)搅拌混合,并利用机械动作制成湿颗粒的过程;干法制粒: 它是干粉经挤压、破碎、整粒,制成所需干颗粒的过程。或俗称“一步造粒“的流化床造粒技术:是将雾化成细微液滴的粘合剂,喷洒在呈流态化的粉状物料上,使之粘合聚集成颗粒,分散于热气流中湿分迅速蒸发而制成干颗粒的过程。 
   
用于湿法制粒的机器及设备有:摇摆式制粒机、湿法混合制粒机、旋压式制粒机、挤压式制粒机、离心式造粒机和流化床造粒;用于干法制粒的机器有干式挤压制粒机。现对这些造粒机作一简单分析。 
   
摇摆式制粒机:利用转动轴带动转子刀作往复摆动经与筛网接触挤压,通过筛网形成条状颗粒。由于结构的缺陷,使其污染较为严重,如轴端轴承易进粉,盲区与死角多,不便清洁与消毒;采用尼龙网时,磨损严重,大量的纤维碎屑混进药物中;采用不锈钢丝网时,容易产生断丝、溜丝现象,消费者投诉药品里吃出钢丝的事件屡见不鲜;用该机生产的颗粒松散、呈多棱角状,在干燥与分装、运输过程中,丢棱使粉量增大,细粉超标。 
   
湿法混合制粒机:粉状物料与定量粘合剂,通过搅拌器搅拌呈涡旋运动而充分混合成湿润软材,在交汇区经侧置的制粒刀打碎、切割成湿颗粒。此制粒机效率高,每次制粒时间只需6-10 min,混合效果好,制成的颗粒质地均匀、表面光滑致密;但因此,水等溶剂也不易渗入,溶解缓慢,且制得的目标颗粒少,约30%左右;而机器体积大,一台容积250L的机器,外形尺寸(长×宽×高)2450×990×1750mm,重量达1500Kg;耗能高,搅拌电机还须是双速电机,功率11/14 Kw;制粒切刀电机也须是双速电机,功率4.5/5.5 Kw;因而,此机并非理想的颗粒制造机器。 
   
旋压式制粒机:集造粒—整粒于一机,是药用粉状物料与一定量的粘合剂(湿润剂),充分的搅拌混合制成的软材及未成形的粒团物料,受旋转的制粒刀的推动、挤压、切割,通过(相反方向旋转并)规律性地均匀分布一定孔径的筛筒;(同时受筛筒外固定切刀的剪切;)而获得合格颗粒的机器。它克服了摇摆式颗粒机容易产生断丝、溜丝的缺陷。只要选择合适的后弯角的制粒刀,一定孔径的筛筒,适宜的转速,就能制得合格的目标颗粒,成型效率高、颗粒均匀、疏密适度、致密美观、又因受挤压通过筛筒的行程短,热影响小,适合于热敏性物料,特别是生物制剂,酶活性损失小,且结构简单。是片剂、胶囊剂尤其是颗粒剂、生物制剂的较为合适的造粒设备。 
   
但是,因制粒刀是后弯叶开启涡轮式,后弯角的大小,决定挤出力的大小,对筛筒的挤压力的大小,也决定功率消耗。对于高粘度的物料,宜取大的后弯角,以降低功率消耗,但降低功率消耗的同时,也减小了挤出力,降低了成型效率,更有可能因挤不出而堵塞筛筒,排出少而增大对筛筒的挤压力,造成筛筒失稳变形,进而破损。因此,一定后弯角的制粒刀只适用于一定粘度范围的物料,这就制约了该机的使用范围,而且筛筒的开孔形式、开孔率,直接影响排出能力、筛筒的刚性及使用寿命。 
   
挤压式制粒机:当前的挤压式制粒机多为螺杆式,搅拌混合后的湿物料受变径螺杆的推动,挤压力不断增加通过一定孔径的孔板而获得合格颗粒的机器。可互换不同孔径的孔板,获得不同规格的条状物。但因受挤压通过的行程较长,受热时间长,而不适于热敏性物料,尤其是生物制剂,酶活性损失较旋压式制粒机大。 
   
离心式造粒机:粉状物料受转盘离心力、摩擦力和气体浮力的作用,与雾化后的粘合剂粘合聚集完成起母、造粒、颗粒放大、包衣等几种功能的机器 
   
所谓起母:是指粉状物料加入旋转的离心机内,喷入适量的雾化了的浆液,获得沙粒状球形颗粒的过程,母粒尺寸一般为d=0.180.8mm
   
所谓造粒:是指上述球形母粒或方形晶核加入旋转的离心机内,喷入适量的经雾化的浆液和喷撒粉料,把颗粒尺寸从d增大到K.d,最后获得真球度很高的球形颗粒的过程,丸粒尺寸一般为d=0.225mm,每次的放大倍数K2,粉、丸粒在机内处于泛丸状态,制得的丸粒真球度高,表面致密光滑,组分分布均匀。 
   
所谓包衣:是指把一定量的成品球粒加入离心机内滚动后,喷入适量的雾化了的包衣液,从而在每个颗粒表面包裹薄膜层的过程。薄膜层的厚度可在0.050.1mm之间。 
   
此机型80年代中期自日本引进,其初衷是希望用此机制得中药水丸、糊丸,制大丸,但经试验,要达到所需粒径,耗时太长。经仿制后、喷枪、运转机构及挡板的改进、实践,至今,此机更多地用于制微丸(直径0.5-1.5mm球形或类球形丸粒)、小丸(1.5-3mm球形或类球形丸粒)
 
机器结构上有必要的调节装置。如转盘旋转速度、供液流量、供粉量、供风量、供风温度、雾化系统压力等。满足实际制丸生产工艺要求,并且方便调节。但是,制药过程中,无论是转盘旋转速度、供液流量、供粉量的调节,人介入过多,会造成制品的不稳定及污染等。 
   
流化床包衣造粒机是在沸腾干燥技术上发展起来的新技术、新设备。集制粒、包衣、干燥于一机。是将雾化成细微液滴的粘合剂,喷洒在呈流态化的粉状物料上,使之粘合聚集成颗粒,分散于热气流中湿分迅速蒸发而制成干颗粒的机器。但由于制粒过程中,粉末颗粒间受力不同,制得的最终颗粒状态差异也很大。流化床制得的颗粒有较大的分散性,颗粒内孔隙较大,水易渗透崩解。用流化床制粒还可减少辅料的加入量,改变吸湿性材料的空间分布,尽可能地阻止水分的进入而提高其防潮能力。该机至引进以来,作了一些适合于中国国情的改进,但在用材、结构、性能、测控技术等方面与引进机都有着一定的差距。
   
略举一二如下表:

项目 机型

国产机

引进机

结果

用材

厚度偏小,材料不随物料而变

厚度足够,材料随物料而变

不可抗爆

容器法兰形式

平面法兰

凹凸面法兰

密封效果差(按我国化工容器设计技术规定,也应采用凹凸法兰)

气流分布板

简单仿制,搬抄,缺乏深入研究。无法满足不同工艺要求

板上孔距、孔径、开孔率经空气动力学、热力学计算并验证,以满足不同工艺要求

直接影响流化状态,进而影响产能、颗粒质量

测控技术

进、出风温度可测,只能超设定值停机但不便调控;无风量测控元件,只能改变风机频率调节风量;无水分、颗粒大小检测。

进、出风、床层温度、湿度;风量可检测、调控,保持恒定,可在线检测水分、颗粒大小。

进、出风温度、风量、喷液速度的波动直接影响颗粒质量、包衣膜质量,进而影响到产品的释放度和稳定性

自动清洗

只配WIP系统

选配C IPWIP系统,

 

 

 

可按照予定的方案,用清洗剂、冷、热饮用水和纯化水,按不同的次序、持续时间清洗,清洗方便、彻底,

 

    从以上简单的比较中,已看到差距的存在和直接的影响,加之一直以来,国内多数的药厂对流化床的认识存有误区,使其无法得以正确使用,而往往将造粒机当着了干燥机使用,真是极大的浪费。 
   
复合化及包覆  、粒子设计及表面改性技术:
   
复合化是将超微粉(亚微米级以细物料)或物料分子包覆在某些较大粒径特殊物料表面或包和在有内孔的分子级物料分子内,也可以复合在有超微隧道的超微粉中等等,又如制药过程中挥发性成分可以多种复合化方式包和在辅料或半成品药中,以确保药物成分不散逸。 
   
精密包覆是将某种核物料进行单层或多层次的微粉包覆,可以使许多药物提高品质,如多层次释放等。     
   
粒子设计是利用超微粉技术、复合化技术、精密化技术根据物料所要求的性能或所能达到的更高性能进行的粉体微观设计。药物一定要进行粒子设计的。如仿真药物,除成分仿真外,其成分分布也应仿真,通过粒子设计是可以达到的。尤其高效药物更是必须进行此项工作,进行粒子设计后可达最佳药效。 
   
药物粉体的表面改性也是药物生产过程中必要的作业,可以产生很重要的治疗作用或粉体学性能。
 
当前在复合化及包覆  、粒子设计及表面改性技术领域,还仅在粉体、颗粒、丸、微丸的薄膜、肠溶、缓控释包衣以及各种物料掩盖不良嗅味;防潮、抗氧化、避光;控制药物释放速度;定点释放;相互隔离;便于识别及美观着色等方面有所研究。因而,在制药粉体工程技术的研发上,还任重而道远。 
   
三 发展趋势及应对措施 
    1
发展趋势 
   
现代制药粉体工程技术是对药物进行微观组合,充分利用微粉化、复合化、精密化、表面改性及粒子设计技术使药物达到最高水平。在这方面可研究利用的技术空间十分广阔。该技术的深入研究及应用对制药工程来说将是新的技术增长点及新的经济增长点。与其紧密配合,互为支持的制药粉粒体机械也因此应将提高自动化程度作为发展的重要趋势,重视药机与计算机紧密结合,实现机电一体化控制,将自动化操作程序、数据收集系统、自动检验系统更多地应用于制药机械;达到制药粉体机械高性能、高水平,最大限度地减少人介入过多的现象,最大地减少用人工量,确保产品重现性良好,确保药物品质;使制药粉体机械柔性化,适应物料变化,尤其是单机多功能自动化,使小批量药物生产像大批量药物流水线生产一样简便;并致力于提高效率,降低成本;降低能耗;使机械产品具有成套性和配套性。 
    2
当前的主要任务 
   
在解决超微粉设备粉碎及粉体相关技术的同时,必须建立和完善粉体颗粒的质量评价体系,超微粉碎后的颗粒其质量评判指标不仅是粒度、粒径或粒度分布问题,应该引入细胞的破壁率和粒度谱的概念,建立一个完整的规范的质量评价体系。 
   
对于混合、搅拌、分散及相关技术,应对于影响混合的因素深入的研究,改进机身几何形状和尺寸、所用搅拌部件的几何形状和尺寸及清洗性能、进料口的大小与部位,加料的方式,尤其是混合料内组分占据混合机体积的比率的较小的粉粒体的进入方式,提高混合均匀度以保证药品中各组分的含量,确保药物品质。 
   
按技术成套性原则,开发急需的能满足中药行业技术要求,必不可少的机种,以适应科研及技术进步的需要。譬如造粒机,一般应有近30种,每种又有差异、其中部分产品又适合做精密包覆的机种系列产品;对于流化床包衣造粒机、离心式造粒机,应用空气动力学、热力学对粒子在流化干燥制粒包衣过程的状态作计算机描述,从而优化装置的结构,使流化干燥制粒包衣过程可控;并引发出适合做精密包覆的工艺技术、粒子设计及表面改性技术,使粒子达最佳药效。 
   
同时,必须在洁净化及安全化技术方面下功夫, 制药过程应符合“GMP”要求;而今,更要符合“cGMP”要求;药物制品应经具有GLP资格的机构检验评价其安全性并符合要求。因而,在制药过程中,粉体机械必须确保制药过程及制品达到要求。这样设备要有符合“GMP”的设计:如多功能机,一机多用,减少污染可能,方便清洗;装置应确保物料完全排出;机器容量最佳适配;机器须拆卸清洗时,拆卸件重量不得大于10公斤;机器内外表面光滑平整,无清洗盲区等;机器或装置中流料及与物料接触的液体、空气等管道每节长度不应超过2米,并应有符合要求的快开接口。为达到药品符合GLP机构的安全评价要求,除药物种植时注意防止农药、重金属污染,生产过程要符合“GMP”要求外,制药粉体工业也应开发出可能提高药物安全水平的装备。 
   
总之,就是充分利用现代的科学技术手段,依据国家相关标准、规范,采用新技术、新工艺、新材料研发出能够适应制药粉体工程现代化发展、满足制药粉体生产过程工艺要求、性能参数指标先进、可操作性强,环保、节能;经济技术指标先进的制药粉体机械及设备。 
    3
应对措施 
    
面对“cGMP”对制药及药机的要求,在技术日新月异的今天,国际竞争日趋激烈的今天,面对新形式的挑战,我们每一个制药人、每一个药机人都必须清醒地认识到肩上的责任;也必须清醒地认识到只有技术创新才是中国制药工程(过程及装备)产业提升核心竞争力的重点。仅靠扩大投资、扩大规模的粗放经营方式已遭淘汰。必须建立技术创新的运行机制,采用产、学、研相结合的方式,积极创造条件让科研院所加入企业集团,使企业逐步成为产业开发的主体,走产、学、研相结合的道路。在新药及药机研发过程中,必须注意:一是研发企业与产业合作;二是要敢于面对研发可能出现的新挑战。通过研发过程,培养出自己的专业设计队伍,创出具有中国特色、具有国际先进水平的名牌产品,开拓国际市场。这是形式发展的必然。